L'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di Donepezil HCl (E2020) nei pazienti con CADASIL che hanno compromissione cognitiva

Criterio di inclusione:

• Fascia di età - Pazienti adulti, dai 25 ai 70 anni compresi
• Distribuzione di genere - Uomini e donne. -- Le donne in età fertile (<1 anno in postmenopausa) devono praticare una contraccezione efficace e avere un bHCG sierico negativo allo screening. Sono escluse le femmine gravide e/o in allattamento. Le pazienti che rimangono incinte durante lo studio verranno interrotte.
• Evidenza diagnostica di CADASIL tramite (1) identificazione di una mutazione NOTCH3 (esclusi i polimorfismi) o (2) presenza di depositi tipici su una microscopia elettronica di una biopsia cutanea.
• Compromissione cognitiva - (1) I soggetti o i loro partner di studio devono fornire una descrizione dei problemi cognitivi e uno dei seguenti: (2a) punteggio MMSE di 10-27 (incluso) o (2b) punteggio Trails B, 1,5 deviazioni standard al di sotto della media dopo l'adeguamento per età e istruzione.
• Testa MRI - Evidenza di malattia coerente con CADASIL e nessuna evidenza di un'altra malattia, che potrebbe spiegare il deterioramento cognitivo o la demenza (come giudicato dallo sperimentatore/medico presso il sito). (Quest'ultimo può essere determinato con una scansione della testa CT ai fini dell'ammissibilità. La risonanza magnetica sarebbe ancora necessaria.) Deve essere ottenuto entro 6 mesi dalla visita di screening/basale. Se in precedenza non era stata ottenuta una risonanza magnetica della testa di questo tipo, verrà eseguita una risonanza magnetica della testa come parte dello screening/linea di base dopo che tutti gli altri criteri di inclusione ed esclusione (ad eccezione delle determinazioni cliniche di laboratorio) sono stati soddisfatti. I pazienti in cui una risonanza magnetica è controindicata possono invece sottoporsi a una TC, tuttavia, la risonanza magnetica è la modalità preferita.
• Razza ed etnia - Qualsiasi razza ed etnia.
• Salute - Paziente ambulatoriale generalmente sano, ambulatoriale o assistito da deambulazione (ad es. Deambulatore, bastone o sedia a rotelle). La parola, la funzione motoria, la comprensione e la visione e l'udito corretti devono essere sufficienti per la conformità a tutte le procedure di test.
• I valori clinici di laboratorio devono rientrare nei limiti normali o, se anormali, devono essere giudicati clinicamente non significativi dallo sperimentatore/medico.
• Saranno idonei i pazienti con carenza di vitamina B12 che assumono una dose stabile di farmaci per almeno 12 settimane prima dello screening/basale e che hanno livelli sierici normali di B12 allo screening/basale. I pazienti che altrimenti sarebbero stati eleggibili possono essere riesaminati quando soddisfano questo criterio. Questa dose stabile di vitamina B12 deve essere mantenuta per tutto lo studio.
• I pazienti con ipotiroidismo o ipertiroidismo che assumono una dose stabile di farmaci per almeno 12 settimane prima dello screening, hanno un TSH normale e T4 libero allo screening e sono considerati eutiroidei saranno idonei. I pazienti che altrimenti sarebbero stati idonei possono essere riesaminati quando soddisfano questo criterio. Questa dose stabile deve essere mantenuta durante tutto lo studio.
• I pazienti devono avere un partner di studio affidabile che abbia contatti regolari con il paziente (ad esempio, una media di 4 o più contatti a settimana), possa osservare possibili eventi avversi e possa accompagnare il paziente a tutte le visite.
• I pazienti con una storia di ipertensione, malattie cardiache, diabete o malattie vascolari periferiche possono essere arruolati nello studio a condizione che siano soddisfatti i seguenti standard. -- L'ipertensione deve essere controllata dai farmaci (SBP in posizione seduta < 175, PAD in posizione seduta < 100 mm Hg) e le malattie cardiache (ad esempio angina pectoris, insufficienza cardiaca congestizia, blocco di branca destra o aritmie) sono stabili con farmaci appropriati per 12 settimane allo screening.

La malattia vascolare periferica deve essere stabile da 12 settimane prima dello screening. Durante il corso dello studio non devono essere pianificate procedure chirurgiche elettive (ad esempio, riparazione dell'ernia e rimozione dell'alluce valgo). Il paziente con diabete deve essere stabile come dimostrato da un HbA1c <= 8,0% o da un valore glicemico casuale <= 170 mg/dL.

• Tutti i pazienti con CADASIL sono a rischio di ictus/TIA e possono essere arruolati nello studio a condizione che non siano stati diagnosticati o identificati nuovi ictus nei tre mesi precedenti lo screening. I pazienti che potrebbero essere altrimenti idonei possono essere sottoposti a screening 12 settimane dopo l'ictus. I pazienti con TIA sono ammissibili senza un periodo di attesa. I pazienti già arruolati continueranno nello studio come valutato dallo sperimentatore/medico.
• I pazienti con CADASIL possono soffrire di depressione. Tali pazienti sono idonei per l'arruolamento se assumono farmaci stabili per 12 settimane e hanno un punteggio MADRS <20. I pazienti con un punteggio MADRS >= 20 possono essere nuovamente sottoposti a screening dopo 12 settimane con una dose stabile di farmaco. Questa dose stabile deve essere mantenuta durante tutto lo studio.
• Le condizioni mediche minori devono essere stabili prima dell'iscrizione allo studio.
• I pazienti che stanno assumendo Gingko Biloba o Vitamina E e hanno assunto dosi stabili di questi composti per 8 settimane sono ammessi allo studio. Questa dose stabile deve essere mantenuta durante tutto lo studio.

Criteri di esclusione:

• Disturbi neurologici che influenzano la cognizione o la capacità di valutarla che non sono associati a CADASIL, come morbo di Alzheimer, morbo di Parkinson, idrocefalo normoteso, disturbi convulsivi idiopatici, sclerosi multipla, vasculite cerebrale o infezioni del sistema nervoso centrale, ematoma subdurale, come così come la malattia da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), una storia di trauma cranico significativo seguito da deficit neurologici persistenti, disturbi del sonno che influenzano il livello di coscienza o anomalie cerebrali strutturali note.
• Disturbi psichiatrici che influenzano la capacità di valutare la cognizione che non sono tipicamente associati a CADASIL, come la schizofrenia.
• Abuso o dipendenza attiva da droghe o alcol in <= 5 anni secondo i criteri del DSM-IV.
• Eventuali condizioni attive o clinicamente significative che influenzano l'assorbimento, la distribuzione o il metabolismo del farmaco in studio (ad esempio, malattia infiammatoria intestinale, malattia epatica o grave intolleranza al lattosio).
• Ipertensione incontrollata (sistolica seduta >= 175 mmHg e/o diastolica >= 100 mmHg) valutata dallo sperimentatore indipendentemente dal fatto che il paziente stia assumendo farmaci antipertensivi.
• Evidenza di malattia gastrointestinale, renale, epatica, respiratoria, infettiva, endocrina o cardiovascolare clinicamente significativa e attiva. Un paziente così escluso, che successivamente diventa stabile per 4 settimane, può diventare idoneo per l'arruolamento se i criteri di inclusione 2) e 3) sono soddisfatti.
• Sono esclusi i pazienti con blocco di branca sinistra.
• - Storia di neoplasie maligne (non include carcinoma a cellule basali o squamose della pelle) trattate entro 2 anni prima dell'ingresso nello studio, evidenza attuale di neoplasia maligna o malattia ricorrente o metastatica.
• Donne in gravidanza o allattamento.
• Pazienti e/o partner dello studio che non vogliono o non sono in grado di soddisfare i requisiti dello studio.
• Ipersensibilità nota agli inibitori della colinesterasi o al farmaco contenente piperidina.
• Uso di qualsiasi farmaco precedente o concomitante non approvato come definito nel protocollo.
• Qualsiasi condizione che renderebbe il paziente o il partner dello studio, a parere dello Sperimentatore, inadatto allo studio.
• - Coinvolgimento in qualsiasi altro studio sperimentale nelle 12 settimane precedenti o probabile coinvolgimento in qualsiasi altro studio sperimentale sui farmaci durante il corso di questo studio. Prima dell'arruolamento, il direttore dello studio o il monitor medico deve approvare il coinvolgimento in studi sperimentali che non coinvolgono un farmaco in studio.
• Pazienti con variazioni delle dosi di farmaci concomitanti, non altrimenti descritti, nelle 6 settimane precedenti l'arruolamento.