Die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Donepezil HCl (E2020) bei Patienten mit CADASIL, die eine kognitive Beeinträchtigung haben

Einschlusskriterien:

• Altersbereich - Erwachsene Patienten im Alter von 25 bis einschließlich 70 Jahren
• Geschlechterverteilung - Männer und Frauen. -- Frauen im gebärfähigen Alter (<1 Jahr nach der Menopause) müssen eine wirksame Empfängnisverhütung praktizieren und beim Screening ein negatives Serum-bHCG aufweisen. Schwangere und/oder stillende Frauen sind ausgeschlossen. Patientinnen, die während der Studie schwanger werden, werden abgebrochen.
• Diagnostischer Nachweis von CADASIL entweder durch (1) Identifizierung einer NOTCH3-Mutation (ausgenommen Polymorphismen) oder (2) Vorhandensein typischer Ablagerungen auf einer Elektronenmikroskopie einer Hautbiopsie.
• Kognitive Beeinträchtigung – (1) Probanden oder ihre Studienpartner müssen eine Beschreibung der kognitiven Probleme und eine der folgenden Angaben machen: (2a) MMSE-Score von 10-27 (einschließlich) oder (2b) Trails B-Score, 1,5 Standardabweichungen unter dem Mittelwert nach Anpassung an Alter und Bildung.
• Kopf-MRT – Anzeichen einer Krankheit, die mit CADASIL vereinbar ist, und keine Anzeichen einer anderen Krankheit, die eine kognitive Beeinträchtigung oder Demenz erklären könnte (wie vom Prüfarzt/Arzt vor Ort beurteilt). (Letzteres kann zu Eignungszwecken mit einem CT-Kopfscan bestimmt werden. Das MRT wäre trotzdem nötig.) Muss innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening/Baseline-Besuch bezogen werden. Wenn zuvor kein solches Kopf-MRT erstellt wurde, wird ein Kopf-MRT als Teil des Screenings/der Baseline erstellt, nachdem alle anderen Einschluss- und Ausschlusskriterien (außer klinischen Laborbestimmungen) erfüllt sind. Patienten, bei denen eine MRT kontraindiziert ist, können stattdessen eine CT erhalten, jedoch ist die MRT die bevorzugte Modalität.
• Rasse und ethnische Zugehörigkeit - Jede Rasse und ethnische Gruppe.
• Gesundheit – Im Allgemeinen gesund, ambulant oder ambulant unterstützt (d. h. Gehhilfe, Gehstock oder Rollstuhl) ambulant. Sprache, Motorik, Verständnis und korrigiertes Seh- und Hörvermögen müssen für die Einhaltung aller Testverfahren ausreichend sein.
• Klinische Laborwerte müssen innerhalb normaler Grenzen liegen oder, falls anormal, vom Prüfarzt/Arzt als klinisch unbedeutend beurteilt werden.
• Patienten mit Vitamin-B12-Mangel, die mindestens 12 Wochen vor dem Screening/Baseline eine stabile Medikamentendosis erhalten und die beim Screening/Baseline normale B12-Serumspiegel aufweisen, sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die ansonsten geeignet gewesen wären, können erneut untersucht werden, wenn sie dieses Kriterium erfüllen. Diese stabile Dosis von Vitamin B12 muss während der gesamten Studie beibehalten werden.
• Patienten mit Hypothyreose oder Hyperthyreose, die mindestens 12 Wochen vor dem Screening eine stabile Medikamentendosis erhalten, beim Screening ein normales TSH und freies T4 aufweisen und als euthyreot gelten, sind geeignet. Patienten, die ansonsten geeignet gewesen wären, können erneut untersucht werden, wenn sie dieses Kriterium erfüllen. Diese stabile Dosis muss während der gesamten Studie beibehalten werden.
• Die Patienten müssen einen zuverlässigen Studienpartner haben, der regelmäßigen Kontakt mit dem Patienten hat (z. B. durchschnittlich 4 oder mehr Kontakte pro Woche), auf mögliche unerwünschte Ereignisse achten und den Patienten zu allen Besuchen begleiten kann.
• Patienten mit Bluthochdruck, Herzerkrankungen, Diabetes oder peripheren Gefäßerkrankungen in der Vorgeschichte können in die Studie aufgenommen werden, sofern die folgenden Standards erfüllt sind. - Hypertonie muss medikamentös kontrolliert werden (SBP im Sitzen < 175, DBP im Sitzen < 100 mm Hg) und Herzerkrankungen (z. B. Angina pectoris, kongestive Herzinsuffizienz, Rechtsschenkelblock oder Arrhythmien) sind bei geeigneter Medikation für 12 Wochen stabil vorher zum Screening.

Die periphere Gefäßerkrankung muss vor dem Screening 12 Wochen lang stabil gewesen sein. Im Verlauf der Studie sollten keine elektiven chirurgischen Eingriffe geplant werden (z. B. Hernienkorrektur und Ballenentfernung). Patient mit Diabetes muss stabil sein, was durch einen HbA1c von <= 8,0 % oder einen zufälligen Serumglukosewert von <= 170 mg/dL nachgewiesen wird.

• Alle Patienten mit CADASIL haben ein Schlaganfall-/TIA-Risiko und können in die Studie aufgenommen werden, vorausgesetzt, dass in den drei Monaten vor dem Screening keine neuen Schlaganfälle diagnostiziert oder festgestellt wurden. Patienten, die ansonsten geeignet wären, können 12 Wochen nach dem Schlaganfall gescreent werden. Patienten mit TIAs sind ohne Wartezeit förderfähig. Patienten, die bereits eingeschrieben sind, werden nach Beurteilung durch den Prüfarzt/Arzt an der Studie teilnehmen.
• Patienten mit CADASIL können unter Depressionen leiden. Solche Patienten kommen für eine Aufnahme in Frage, wenn sie 12 Wochen lang stabil mit Medikamenten behandelt werden und einen MADRS-Score < 20 haben. Patienten mit einem MADRS-Score >= 20 können nach 12 Wochen mit einer stabilen Medikamentendosis erneut untersucht werden. Diese stabile Dosis muss während der gesamten Studie beibehalten werden.
• Geringfügige Erkrankungen müssen vor Studieneinschreibung stabil sein.
• Patienten, die Gingko Biloba oder Vitamin E einnehmen und seit 8 Wochen stabile Dosen dieser Verbindungen einnehmen, sind in der Studie zugelassen. Diese stabile Dosis muss während der gesamten Studie beibehalten werden.

Ausschlusskriterien:

• Neurologische Störungen, die die Kognition oder das Urteilsvermögen beeinträchtigen und die nicht mit CADASIL in Zusammenhang stehen, wie z sowie Human Immunodeficiency Virus (HIV)-Krankheit, eine Vorgeschichte von signifikanten Kopfverletzungen, gefolgt von anhaltenden neurologischen Defiziten, Schlafstörungen, die das Bewusstsein beeinträchtigen, oder bekannte strukturelle Hirnanomalien.
• Psychiatrische Erkrankungen, die die Fähigkeit beeinträchtigen, die Kognition einzuschätzen, die typischerweise nicht mit CADASIL in Verbindung gebracht werden, wie Schizophrenie.
• Aktiver Drogen- oder Alkoholmissbrauch oder -abhängigkeit in <= 5 Jahren nach DSM-IV-Kriterien.
• Jeder aktive oder klinisch signifikante Zustand, der die Absorption, Verteilung oder den Metabolismus der Studienmedikation beeinflusst (z. B. entzündliche Darmerkrankung, Lebererkrankung oder schwere Laktoseintoleranz).
• Unkontrollierte Hypertonie (systolisch im Sitzen >= 175 mmHg und/oder diastolisch >= 100 mmHg), wie vom Prüfarzt beurteilt, unabhängig davon, ob der Patient blutdrucksenkende Medikamente einnimmt.
• Nachweis einer klinisch signifikanten, aktiven gastrointestinalen, renalen, hepatischen, respiratorischen, infektiösen, endokrinen oder kardiovaskulären Erkrankung. Ein so ausgeschlossener Patient, der anschließend für 4 Wochen stabil bleibt, kann für die Aufnahme in Frage kommen, wenn die Einschlusskriterien 2) und 3) erfüllt sind.
• Patienten mit Linksschenkelblock sind ausgeschlossen.
• Bösartige Neubildungen in der Vorgeschichte (schließt kein Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut ein), die innerhalb von 2 Jahren vor Studienbeginn behandelt wurden, aktuelle Hinweise auf bösartige Neubildungen oder rezidivierende oder metastasierende Erkrankungen.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen.
• Patienten und/oder Studienpartner, die die Anforderungen der Studie nicht erfüllen wollen oder können.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Cholinesterasehemmer oder piperidinhaltige Arzneimittel.
• Verwendung von nicht zugelassenen vorherigen oder begleitenden Medikamenten, wie im Protokoll definiert.
• Jeder Zustand, der den Patienten oder Studienpartner nach Meinung des Prüfarztes für die Studie ungeeignet machen würde.
• Teilnahme an einer anderen Prüfstudie in den vorangegangenen 12 Wochen oder wahrscheinliche Teilnahme an einer anderen Prüfstudie mit Arzneimitteln im Verlauf dieser Studie. Vor der Registrierung muss der Studienleiter oder medizinische Monitor die Teilnahme an Prüfstudien genehmigen, die kein Studienmedikament beinhalten.
• Patienten mit Dosisänderungen der Begleitmedikation, die nicht anders beschrieben sind, innerhalb von 6 Wochen vor der Aufnahme.