Un intervento con acido folinico per i disturbi dello spettro autistico

Gli interventi basati sull'evidenza per i disturbi dello spettro autistico (ASD) sono limitati. Attualmente, non esiste una terapia medica approvata dalla FDA che affronti i sintomi principali dell'ASD o i processi fisiopatologici associati all'ASD. Ad esempio, i due farmaci antipsicotici approvati dalla FDA per il trattamento dell'ASD sono indicati per i sintomi associati all'ASD, non per i sintomi principali dell'ASD. Sulla base di solide prove preliminari, questo studio mira a migliorare i sintomi principali dell'ASD con l'acido folinico. In questo studio vengono proposti e studiati due meccanismi biologici per la risposta all'intervento.

Il folato è una vitamina B essenziale necessaria per il normale sviluppo neurologico. L'acido folinico è una forma ridotta di folato che ha dimostrato di migliorare sia i sintomi metabolici che quelli principali associati all'ASD in uno studio in aperto e in un'ampia serie di casi. Questo studio estenderà questa evidenza preliminare per dimostrare l'efficacia clinica dell'acido folinico in un modo in doppio cieco controllato con placebo, valutando anche i meccanismi biologici associati alla risposta clinica.

La prova preliminare dell'efficacia dell'acido folinico è duplice: in primo luogo, diversi studi indipendenti hanno dimostrato che un intervento con acido folinico migliora i sintomi principali dell'ASD nei pazienti con ASD con diagnosi di carenza cerebrale di folati - un disturbo metabolico in cui la via principale per il trasporto di il folato attraverso la barriera emato-encefalica è disfunzionale. La via di trasporto principale per il folato attraverso la barriera emato-encefalica utilizza il recettore del folato α (FRα) e l'endocitosi dipendente dall'energia. Un percorso secondario, il vettore di folato ridotto (RFC), può trasportare forme ridotte di folato, come l'acido folinico, attraverso la barriera emato-encefalica. In una serie di casi di bambini con ASD e deficit cerebrale di folati, l'acido folinico (da 0,5 a 2 mg/kg/giorno) ha migliorato la comunicazione, l'interazione sociale, l'attenzione e il comportamento stereotipato in alcuni (3-6) e ha migliorato completamente i sintomi dell'ASD in altri (6, 7).

La causa principale del deficit cerebrale di folato è un autoanticorpo che si lega al FRα e interferisce con la sua capacità di legare e trasportare il folato. Recentemente, Frye et al. ha rilevato che (a) gli autoanticorpi anti FRα erano presenti in circa il 75% dei bambini con ASD e (b) un intervento con acido folinico (2 mg/kg/giorno; max 50 mg) nei bambini con ASD e gli autoanticorpi FRα hanno portato a miglioramenti significativi nelle valutazioni dei genitori del linguaggio ricettivo ed espressivo, della comunicazione verbale, del comportamento stereotipato e dell'attenzione rispetto alla valutazione dei genitori per i bambini che non hanno subito alcun intervento (gruppo di attesa) per un periodo di tempo simile. Questa proposta estenderà questi risultati preliminari documentando la risposta a un intervento di acido folinico in doppio cieco controllato con placebo e verificherà se i titoli di autoanticorpi FRα predicono la risposta a un intervento di acido folinico. Se si riscontrano titoli di autoanticorpi FRα predittivi della risposta all'intervento, tali titoli potrebbero fornire un biomarcatore per identificare un sottogruppo di bambini con ASD che potrebbero trarre beneficio da un intervento con acido folinico e potrebbero persino predire lo sviluppo di sintomi ASD in fratelli ad alto rischio durante il periodo presintomatico.

In secondo luogo, il rapporto tra glutatione ridotto e ossidato (GSH/GSSG) è una misura consolidata dello stato redox sistemico e dello stress ossidativo che è stato dimostrato in tre studi caso-controllo indipendenti essere significativamente diminuito in molti bambini ASD. Giacomo et al. hanno dimostrato in uno studio clinico in aperto di 3 mesi che un intervento di acido folinico e metil-B12 ha migliorato significativamente i punteggi GSH/GSSG e Vineland per il linguaggio espressivo, il linguaggio ricettivo e la socializzazione nei bambini ASD. Importanti domande senza risposta sono (a) se questi dati preliminari possano essere confermati in uno studio più ampio in doppio cieco controllato con placebo, (b) se lo stato redox prima dell'intervento con acido folinico possa prevedere la risposta all'intervento e (c) se lo stato redox sistemico migliorato è associato al miglioramento dei sintomi principali dell'ASD.

Questo studio valuterà se un intervento di acido folinico può migliorare sia i sintomi principali dell'ASD (cioè comunicazione, socializzazione, movimenti stereotipati) sia i sintomi di comorbidità associati (cioè l'attenzione) in uno studio clinico in doppio cieco controllato con placebo. Questo studio affronterà se i miglioramenti nei principali sintomi ASD associati all'intervento sono correlati a biomarcatori di uno (o entrambi) i meccanismi biologici proposti per essere influenzati dall'intervento (cioè, GSH / GSSG, titolo di autoanticorpi FRα). Pertanto, utilizzando questi biomarcatori, è possibile che i bambini con ASD che rispondono in modo ottimale all'intervento con acido folinico possano essere prontamente identificati subito dopo la diagnosi o anche durante il periodo pre-sintomatico.

Questo studio in doppio cieco, controllato con placebo (DBPC) valuterà l'efficacia dell'acido folinico per il trattamento di pazienti con disturbi dello spettro autistico con disturbi del linguaggio di età compresa tra 3 e 14 anni. Lo studio consisterà in una sperimentazione in un singolo sito con circa 48 che entreranno nella fase DBPC. I soggetti saranno maschi o femmine con diagnosi attuale o futura di Disturbo dello spettro autistico (ASD). I disturbi del linguaggio saranno definiti dal CELF o PLS quando giustificati.

La fase 1 consisterà in circa 57 bambini di età compresa tra 3 e 14 anni con una diagnosi di disturbo dello spettro autistico (come definito dall'Autism Diagnostic Observation Schedule o dall'Autism Diagnostic Interview-Revised), fino a quando circa 48 bambini con ASD confermato saranno arruolati in uno studio di controllo randomizzato (RCT; Fase 2). L'iscrizione continuerà secondo necessità fino a quando circa 43 non completeranno la Fase 2. Circa 40 si iscriveranno alla Fase 3.

Saranno intraprese analisi iniziali per ispezionare i dati per errori, incoerenze e informazioni incomplete. Ciò includerà l'esame dei dati con tabelle di frequenza semplici e grafici a punti per dati univariati e grafici a dispersione e grafici a punti multidirezionali con dati bivariati e multivariati. Per riassumere le relazioni bivariate tra predittori e tra predittori ed esiti, verrà utilizzato il coefficiente di correlazione per ranghi di Spearman. Per la segnalazione di statistiche inferenziali, i coefficienti di regressione insieme agli intervalli di confidenza al 95% saranno ampiamente utilizzati per quantificare il grado di importanza clinica.

La popolazione primaria sarà la popolazione Intent-to-Treat (ITT) ed è definita come tutti i soggetti che hanno completato almeno una misura di esito primario post-trattamento. Un'analisi secondaria verrà eseguita sulla popolazione "come trattata" definita come quei soggetti che hanno avuto almeno il 75% di compliance ai farmaci prescritti e non si sono discostati in modo significativo dal protocollo.

Per determinare se l'intervento di acido folinico per un periodo di 12 settimane migliora i sintomi principali del disturbo dello spettro autistico nella Fase 2, verrà utilizzata la procedura Proc Mixed in SAS per adattare un'analisi del modello misto di covarianza. Per lo studio multisito, il modello completo con la valutazione del linguaggio della variabile di risposta includerà predittori quali: intervento, tempo, autoanticorpi, intervento per interazione temporale, autoanticorpo per interazione di intervento, stato redox, stato redox per interazione temporale e covariate basali. Tuttavia, per lo studio a sito singolo, il numero di variabili nel modello sarà limitato a causa della dimensione del campione più piccola e verranno eseguiti modelli separati su sottogruppi per confrontare gli effetti del trattamento in vari sottogruppi. I risultati del modello misto determineranno se i biomarcatori delle anomalie fisiologiche, sia autoanticorpi che stato redox, predicono la risposta all'intervento. Un'analisi simile verrà eseguita per gli esiti secondari.