Protocollo GELLC-7: Ibrutinib seguito dal consolidamento di Ibrutinib in combinazione con Ofatumumab

Criterio di inclusione:

• Pazienti adulti con LLC o SLL precedentemente non trattati definiti secondo i criteri IWCLL (Hallek, 2008).
• Deve comprendere e firmare volontariamente un modulo di consenso informato.
• Età ≥ 18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato e deve essere in grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo.
• Deve avere una diagnosi documentata di CLL o SLL [linee guida IWCLL per la diagnosi e il trattamento di CLL (Hallek, 2008)] che soddisfi almeno uno dei seguenti criteri:

Evidenza di insufficienza midollare progressiva come manifestata dallo sviluppo o dal peggioramento di anemia e/o trombocitopenia.

Massiccio (es. > 6 cm sotto il margine costale sinistro) o splenomegalia progressiva o sintomatica.

Nodi massicci (es. > 10 cm di diametro maggiore) o linfoadenopatia progressiva o sintomatica.

Linfocitosi progressiva con un aumento > 50% in un periodo di 2 mesi o tempo di raddoppiamento dei linfociti (LDT) inferiore a 6 mesi.

Un minimo di uno qualsiasi dei seguenti sintomi correlati alla malattia: perdita di peso non intenzionale ≥ 10% nei 6 mesi precedenti, affaticamento significativo (ad es. ECOG PS 2; impossibilità di lavorare o incapacità di svolgere le normali attività), febbre superiore a 38,0° C o 100,5 F per 2 o più settimane senza altra evidenza di infezione o sudorazione notturna per più di 1 mese senza evidenza di infezione

• Pazienti fisicamente in forma definiti come CIRS < 6 (scala CIRS, Appendice E).
• Deve avere un punteggio del performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di ≤2.
• Tutti i soggetti sessualmente attivi con capacità di riproduzione (maschi e femmine) devono utilizzare metodi contraccettivi ad alta efficacia durante il corso dello studio. Queste restrizioni si applicano per 12 mesi dopo l'ultima dose di ofatumumab o per 3 mesi dopo l'ultima dose di ibrutinib, a seconda di quale evento si verifichi successivamente. I metodi contraccettivi ad alta efficacia includono:

Astinenza totale quando coerente con lo stile di vita tipico e preferito del soggetto (astinenza periodica [es. metodi di calendario, metodi di ovulazione, sintotermici e post-ovulazione] e il metodo di sospensione non sono metodi contraccettivi accettabili).

Sterilizzazione femminile definita come isterectomia chirurgica, ovariectomia bilaterale o legatura delle tube almeno sei settimane prima del trattamento in studio (una semplice ovariectomia non soddisfa la definizione di sterilizzazione femminile).

Sterilizzazione maschile (almeno sei mesi prima dello screening). Un uomo che ha subito una vasectomia deve essere l'unico partner soggetto di studio.

Combinazione di due dei seguenti metodi (a+b o a+c o b+c):

1. Uso di contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o altri metodi contraccettivi ormonali che hanno un'efficacia comparabile (tasso di fallimento < 1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccettivo ormonale transdermico. Se viene utilizzato un contraccettivo orale, le donne devono utilizzare la stessa pillola per un minimo di tre mesi prima di assumere il trattamento in studio.
2. Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS).

3. Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio cervicale (cervicale/diaframma a volta o cappuccio) con schiuma/gel/pellicola/crema spermicida/supposta vaginale.

   • Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo allo screening. Le donne in età fertile sono definite come donne sessualmente mature senza precedente isterectomia o che hanno avuto segni di mestruazioni negli ultimi 12 mesi. Tuttavia, le donne che sono state amenorreiche per 12 o più mesi sono ancora considerate potenzialmente fertili se l'amenorrea è probabilmente dovuta ad altre cause, tra cui precedente chemioterapia, antiestrogeni o soppressione ovarica

Criteri di esclusione:

• Trattamento precedente per CLL o SLL.
• Qualsiasi condizione medica grave, anomalie di laboratorio o malattia psichiatrica che impedirebbe al paziente di firmare il modulo di consenso informato.
• Infezione sistemica che non si è risolta prima dell'inizio del trattamento in studio nonostante un'adeguata terapia antinfettiva.
• Donne in gravidanza o in allattamento.
• Partecipazione a qualsiasi studio clinico o assunzione di qualsiasi terapia sperimentale nei 28 giorni precedenti l'inizio della terapia in studio.
• Coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) come documentato dalla citologia o dall'imaging del liquido spinale.
• - Storia precedente di tumori maligni, diversi dalla LLC, a meno che il paziente non sia stato libero dalla malattia per ≥ 3 anni.

Le eccezioni includono quanto segue:

Carcinoma a cellule basali della pelle Carcinoma a cellule squamose della pelle Carcinoma in situ della cervice Carcinoma in situ della mammella Reperto istologico incidentale di cancro alla prostata (stadio TNM di T1a o T1b)

• Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) e/o virus dell'epatite C (HCV).
• Qualsiasi delle seguenti anomalie di laboratorio:

Creatinina sierica ≥ 2 x ULN o tasso di filtrazione glomerulare stimato (Cockroft-GaultAppendice C) ≤ 40 mL/min/1,73 m2 Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1,0 X 109/L, a meno che non sia secondaria al coinvolgimento del midollo osseo da LLC.

Conta piastrinica <100.000/mm3 o <50.000/mm3 se coinvolgimento del midollo osseo indipendente dal supporto trasfusionale in entrambe le situazioni Aspartato aminotransferasi sierica (AST)/glutammico-ossalaceticotransaminasi sierica (SGOT) o alanina transaminasi (ALT)/glutammato piruvato transaminasi sierica (SGPT) >3 volte il limite superiore della norma (ULN).

Bilirubina totale sierica > 1,5 x ULN, tranne nei casi di sindrome di Gilbert.

• Presenza di anemia emolitica autoimmune o trombocitopenia autoimmune.
• Trasformazione della malattia [es. Sindrome di Richter (linfomi) o leucemia prolinfocitica.
• Chirurgia maggiore negli ultimi 28 giorni prima della registrazione.
• Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
• Malattia cardiovascolare attualmente attiva, clinicamente significativa o una storia di infarto del miocardio entro 3 mesi prima dell'arruolamento.
• - Richiede o riceve anticoagulanti con warfarin o antagonisti della vitamina K equivalenti entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
• Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto, interferire con l'assorbimento o il metabolismo delle capsule di ibrutinib o mettere a rischio indebito i risultati dello studio.