Acido zoledronico o metilprednisolone per la neuroartropatia di Charcot attiva del piede nei pazienti con diabete mellito

La neuroartropatia di Charcot è stata identificata dal 1883, ma abbiamo molto da imparare sulla fisiopatologia e sulle opzioni terapeutiche basate sull'evidenza. Il CNO attivo è caratterizzato da traumi ripetitivi che portano all'infiammazione in un piede insensibile. Ciò include l'attivatore del recettore del polipeptide del ligando del fattore nucleare kB (RANKL) che innesca la sintesi del fattore di trascrizione nucleare fattore nucleare-kb (NF-kb), e questo a sua volta stimola la maturazione degli osteoclasti dalle cellule precursori degli osteoclasti. Allo stesso tempo, NF-kb stimola la produzione del glicopeptide osteoprotegerina (OPG) dagli osteoblasti. Questo "recettore esca" agisce come un efficace antagonista di RANKL. È stato suggerito che ciò si traduce in una produzione continua di citochine proinfiammatorie, RANKL, NF-kb e osteoclasti, che a sua volta porta alla continua osteolisi locale. Ciò è stato adeguatamente dimostrato da un aumento dei fenotipi proinfiammatori dei monociti in quelli con piede di Charcot attivo rispetto ai soggetti diabetici di controllo. Anche gli osteoclasti generati in vitro in presenza di fattore stimolante le colonie di macrofagi e RANKL da pazienti con CN attiva si sono dimostrati più aggressivi e mostrano un aumento della loro attività di riassorbimento rispetto ai soggetti di controllo. La neuropatia motoria contribuisce all'alterazione della struttura del piede con conseguente carico anomalo. Infine, è possibile che peptidi come il peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP), che normalmente antagonizza la sintesi di RANKL, ridotti a causa della neuropatia aumentino l'espressione di RANKL. Il diabete può predisporre alla comparsa di CNO attraverso una serie di meccanismi. Oltre alla presenza di neuropatia e possibile osteopenia, questi includono gli effetti dei prodotti finali della glicazione avanzata, delle specie reattive dell'ossigeno e dei lipidi ossidati, che possono tutti migliorare l'espressione di RANKL nel diabete.

È stato riportato che il ritardo medio nella diagnosi di Charcot acuto è di circa 29 settimane. Diagnosi errate comuni includono cellulite, erisipela, trombosi venosa profonda (TVP), insufficienza venosa, gotta, pseudogotta, artrite infiammatoria acuta, frattura, distorsione, tumore, artrite settica, osteomielite, atrofia di Sudeck e artrite reumatoide. Il ritardo nella diagnosi tempestiva e l'inizio del trattamento provoca la progressione della patologia con conseguente rigida deformità ossea del piede, aumentando il rischio di formazione di callo, ulcerazione, infezione e amputazione degli arti inferiori da 15 a 40 volte. Con la propensione alla diagnosi errata e l'alto potenziale di progressione verso una deformità del piede rigido, il riconoscimento precoce e l'inizio tempestivo del trattamento sono fondamentali.

Le radiografie sono il principale metodo di imaging iniziale per la valutazione del piede in sospetta CNO. Tuttavia, inizialmente possono essere normali o mostrare sottili fratture e lussazioni. La risonanza magnetica (MRI) ha una sensibilità più elevata che consente il rilevamento di sottili cambiamenti nelle prime fasi del CNO attivo quando i raggi X potrebbero essere ancora normali. La risonanza magnetica visualizza principalmente i protoni nel grasso e nell'acqua e può rappresentare l'anatomia e la patologia sia nei tessuti molli che nelle ossa in modo molto dettagliato grazie alla sua capacità unica di differenziare i tessuti con dettagli elevati.

Il trattamento del CNO ha lo scopo di scaricare il piede, trattare le malattie ossee e prevenire ulteriori fratture del piede. A causa delle varie eziologie dell'aumento del riassorbimento osseo locale e/o dell'osteoporosi secondaria nei pazienti con CNO e dei limitati studi randomizzati controllati con placebo in quest'area, le linee guida per il trattamento si basano in gran parte sull'opinione professionale piuttosto che sul più alto livello di evidenza clinica. Quindi, rimane una carenza di gestione medica basata sull'evidenza per la neuroartropatia di Charcot. Lo scarico nella fase attiva acuta del piede di Charcot è la strategia di gestione più importante e potrebbe arrestare la progressione verso la deformità. Idealmente, il piede dovrebbe essere immobilizzato in un'ingessatura a contatto totale irremovibile (TCC), che viene inizialmente sostituita dopo 3 giorni, quindi controllata ogni settimana. La riduzione dell'edema è spesso notevole nelle prime settimane di trattamento. Il gesso dovrebbe essere cambiato frequentemente per evitare "pistoning" quando l'edema si attenua.

Tuttavia, è importante tenere in considerazione che il TCC può effettivamente avere conseguenze sfavorevoli tra cui schemi di stress innaturali, aumento dell'instabilità, perdita di tono muscolare, propriocezione e densità boe. Inoltre, non sono progettati per influenzare i meccanismi fisiologici sottostanti che causano la distruzione ossea .In questo contesto, il trattamento con farmaci antiriassorbimento emerge come un'opzione allettante. Il turnover osseo nei pazienti con CNO attivo è eccessivo, quindi i bifosfonati, inibendo il riassorbimento mediato dagli osteoclasti, hanno un ruolo importante da svolgere. Tuttavia, al momento ci sono poche prove a sostegno del loro uso. Sia i bifosfonati orali che quelli endovenosi sono stati studiati nel trattamento della CNO in piccoli studi randomizzati, in doppio cieco, controllati o in studi controllati retrospettivi. Qualunque sia il preciso meccanismo fisiopatologico della CNO, il riassorbimento osseo e l'iperattività osteoclastica è una caratteristica importante della fase acuta iniziale di questa condizione e rende l'uso di agenti che inibiscono il riassorbimento osseo come i bifosfonati (BP) un approccio terapeutico logico. Teoricamente, il trattamento farmacologico del CNO da parte dei BP, che inibiscono il riassorbimento osteoclastico e possono avere proprietà antinfiammatorie dirette, potrebbe rallentare o addirittura arrestare la distruzione ossea attraverso la sua capacità di causare l'apoptosi dei macrofagi.

Selby et al hanno riportato per primi l'uso di una BP nel trattamento della CNO. Hanno somministrato 30 mg di pamidronato i.v., seguite da cinque infusioni di pamidronato 60 mg ogni 2 settimane per 12 settimane in sei pazienti con diabete e CNO acuta. Il trattamento è stato associato a un miglioramento del dolore locale e a una significativa riduzione dell'attività del CNO misurata dalla diminuzione della temperatura del piede interessato, da 3,4±0,7°C (media±ES) a 1,0±0,5°C (p=0,05). C'è stata anche una significativa riduzione del turnover osseo come giudicato dal livello di fosfatasi alcalina (ALP), che è diminuito del 25±3% rispetto ai valori iniziali (p<0,001). Stansberry et al nel 1999 hanno riportato una diminuzione del flusso sanguigno cutaneo di picco in risposta all'infusione di 90 mg di pamidronato i.v. oltre 24 ore in 20 pazienti con diabete e CNO, suggerendo un'azione antinfiammatoria del pamidronato. Nel 1999, Young riportò aneddoticamente due casi di CNO diabetico acuto trattato con i.v. infusioni di pamidronato associate all'immobilizzazione. Dopo 3 mesi, l'esito clinico è stato giudicato favorevole con una riduzione dei segni clinici e un'assenza di deformità. Pakarinen et al. nel 2002 ha analizzato retrospettivamente cartelle cliniche e radiografie di 36 piedi con CNO dal 1994 al 2000. Diciotto pazienti hanno ricevuto il trattamento BPP (pamidronato 30-60 mg i.v. una volta alla settimana per 6 settimane) e non sono state registrate complicanze. Non c'era alcuna differenza statisticamente significativa nel tempo di fusione tra i pazienti che hanno ricevuto (11 settimane) e i pazienti che non hanno ricevuto (13 settimane) pamidronato. In questa serie, le infusioni di pamidronato sono state utilizzate per individui selezionati senza evidenti vantaggi o svantaggi. Clinicamente, il trattamento con BP è stato associato a una diminuzione più rapida della temperatura cutanea, ma questo effetto non è stato sostenuto. L'effetto sul dolore differiva tra gli studi, con uno che mostrava un miglioramento ma un altro che non ne mostrava nessuno. Pakarinen et al hanno provato l'acido zoledronico e hanno riferito che non ha ridotto la durata dell'immobilizzazione. Piuttosto c'è stato un aumento del tempo totale per il casting nei soggetti trattati con acido zoledronico. Osservazioni simili sul tempo più lungo di immobilizzazione con l'uso di BP sono state riportate nel recente audit osservazionale multicentrico del CNO diabetico acuto nel Regno Unito.

Non sono stati intrapresi studi randomizzati che esaminassero il possibile uso dei glucocorticoidi nella gestione della CNO attiva, forse a causa solo della recente comprensione del ruolo dell'infiammazione acuta che innesca l'osteolisi che caratterizza la CNO. Le dosi endovenose sopra-farmacologica di corticosteroidi sono state utilizzate in varie condizioni infiammatorie e autoimmuni perché sono cumulativamente meno tossiche del trattamento steroideo prolungato a un dosaggio quantitativo inferiore. La loro azione dovrebbe essere mediata attraverso azioni non genomiche all'interno della cellula. Quando i corticosteroidi vengono somministrati come impulsi, si ottiene un effetto antinfiammatorio immediato e profondo, il danno infiammatorio è ridotto al minimo, la tossicità è bassa e non vi è alcun effetto soppressivo prolungato sull'asse ipotalamo-ipofisario. Ma non ci sono studi randomizzati che esaminano l'efficacia e il potenziale beneficio del metilprednisolone nel CNO fino ad oggi.

Quindi questo studio è stato progettato per confrontare l'efficacia terapeutica e i profili di due noti agenti acido zoledronico (antiriassorbimento) e metilprednisolone (antinfiammatorio) in pazienti con diabete mellito con CNO attivo del piede.