Tsoledronihappo tai metyyliprednisoloni aktiiviseen Charcotin jalkojen neuroartropatiaan potilailla, joilla on diabetes mellitus

Charcotin neuroartropatia on tunnistettu vuodesta 1883, mutta meillä on paljon opittavaa patofysiologiasta ja näyttöön perustuvista hoitovaihtoehdoista. Aktiiviselle CNO:lle on ominaista toistuva trauma, joka johtaa tulehdukseen tuntemattomassa jalassa. Tämä sisältää ydintekijä-kB-ligandin (RANKL) polypeptidireseptorin aktivaattorin, joka laukaisee nukleaarisen transkriptiotekijän ydintekijä-kb (NF-kb) synteesin, ja tämä puolestaan ​​stimuloi osteoklastien kypsymistä osteoklastien esiastesoluista. Samaan aikaan NF-kb stimuloi glykopeptidin osteoprotegeriinin (OPG) tuotantoa osteoblasteista. Tämä "syöttireseptori" toimii tehokkaana RANKL:n antagonistina. On ehdotettu, että tämä johtaa jatkuvaan proinflammatoristen sytokiinien, RANKL:n, NF-kb:n ja osteoklastien tuotantoon, mikä puolestaan ​​johtaa jatkuvaan paikalliseen osteolyysiin. Tämä on osoitettu riittävällä tavalla monosyyttien tulehdusta edistävien fenotyyppien lisääntymisenä niillä, joilla on aktiivinen Charcot-jalka. verrattuna diabeettisiin kontrollihenkilöihin. Myös osteoklastien, jotka muodostuvat in vitro makrofagipesäkkeitä stimuloivan tekijän ja RANKL:n läsnä ollessa potilaista, joilla on aktiivinen CN, on osoitettu olevan aggressiivisempia ja niillä on lisääntynyt resorptioaktiivisuus verrattuna kontrollihenkilöihin. Motorinen neuropatia myötävaikuttaa jalan rakenteen muuttumiseen, mikä johtaa epänormaaliin kuormitukseen. Lopuksi on mahdollista, että peptidit, kuten kalsitoniinigeeniin liittyvä peptidi (CGRP), joka normaalisti antagonisoi RANKL:n synteesiä ja jotka ovat vähentyneet neuropatian vuoksi, lisäävät RANKL:n ilmentymistä. Diabetes voi altistaa CNO:n esiintymiselle useiden mekanismien kautta. Lukuun ottamatta neuropatiaa ja mahdollista osteopeniaa, näihin kuuluvat pitkälle edenneiden glykaation lopputuotteiden, reaktiivisten happiyhdisteiden ja hapettuneiden lipidien vaikutukset, jotka voivat kaikki tehostaa RANKL:n ilmentymistä diabeteksessa.

Akuutin Charcotin diagnoosin keskimääräisen viiveen on raportoitu olevan noin 29 viikkoa. Yleisiä virhediagnooseja ovat selluliitti, erysipelas, syvä laskimotukos (DVT), laskimoiden vajaatoiminta, kihti, pseudogout, akuutti tulehduksellinen niveltulehdus, murtuma, nyrjähdys, kasvain, septinen niveltulehdus, osteomyeliitti, Sudeckin atrofia ja nivelreuma. Viivästyminen nopeassa diagnoosissa ja hoidon aloittamisessa johtaa patologian etenemiseen, mikä johtaa jalan jäykkään luuston epämuodostumaan, mikä lisää kallustumisen, haavaumien, infektioiden ja alaraajojen amputaation riskiä 15-40-kertaisesti. ja suuri mahdollisuus etenemiseen jäykkään jalan epämuodostumaan, varhainen tunnistaminen ja hoidon nopea aloittaminen on ensiarvoisen tärkeää.

Röntgenkuvat ovat ensisijainen alkukuvausmenetelmä jalan arvioimiseksi epäillyn CNO:n tapauksessa. Ne voivat kuitenkin aluksi olla normaaleja tai niissä voi olla hienovaraisia ​​murtumia ja sijoiltaan siirtymiä. Magneettiresonanssikuvauksella (MRI) on korkeampi herkkyys, joka mahdollistaa hienovaraisten muutosten havaitsemisen aktiivisen CNO:n alkuvaiheessa, kun röntgenkuvat voivat vielä olla normaaleja. MRI kuvaa ensisijaisesti protoneja rasvassa ja vedessä ja voi kuvata anatomiaa ja patologiaa sekä pehmytkudoksessa että luussa erittäin yksityiskohtaisesti, koska sillä on ainutlaatuinen kyky erottaa kudoksia erittäin yksityiskohtaisesti.

CNO:n hoito tähtää jalan kuormittamiseen, luusairauksien hoitoon ja uusien jalkamurtumien estämiseen. Koska CNO-potilaiden lisääntynyt paikallinen luun resorptio ja/tai sekundaarinen osteoporoosi on eri etiologiaa ja tällä alueella on rajoitettu satunnaistettuja lumekontrolloituja tutkimuksia, hoitoohjeet perustuvat suurelta osin ammattimaiseen mielipiteeseen eivätkä korkeimpaan kliiniseen näyttöön. Tästä syystä Charcotin neuroartropatian näyttöön perustuvasta lääketieteellisestä hoidosta on edelleen pula. Purkautuminen Charcot-jalan akuutissa aktiivisessa vaiheessa on tärkein hoitostrategia, ja se voi pysäyttää etenemisen epämuodostumaksi. Ihannetapauksessa jalka tulisi kiinnittää irrotettavaan kokonaiskontaktikipsiin (TCC), joka vaihdetaan aluksi 3 päivän välein ja tarkistetaan sitten viikoittain. Turvotuksen väheneminen on usein huomattavaa muutaman ensimmäisen hoitoviikon aikana. Kipsi tulee vaihtaa usein, jotta vältetään "mäntä" turvotuksen laantuessa.

On kuitenkin tärkeää ottaa huomioon, että TCC:llä voi itse asiassa olla kielteisiä seurauksia, kuten luonnottomia stressikuvioita, lisääntynyttä epävakautta, lihasjänteen heikkenemistä, proprioseptiota ja boe-tiheyttä. Niitä ei myöskään ole suunniteltu vaikuttamaan taustalla oleviin fysiologisiin mekanismeihin, jotka aiheuttavat luutuhoa. Tässä yhteydessä hoito antiresorptiivisilla lääkkeillä on houkutteleva vaihtoehto. Luun vaihtuvuus potilailla, joilla on aktiivinen CNO, on liiallista, joten bisfosfonaateilla on tärkeä rooli, koska ne estävät osteoklastien välittämää resorptiota. Niiden käytön tueksi on kuitenkin tällä hetkellä vähän näyttöä. Sekä suun kautta annettavia että suonensisäisiä bisfosfonaatteja on tutkittu CNO:n hoidossa pienissä satunnaistetuissa, kaksoissokkoutetuissa, kontrolloiduissa tutkimuksissa tai retrospektiivisissä kontrolloiduissa tutkimuksissa. Riippumatta CNO:n tarkasta patofysiologisesta mekanismista, luun resorptio ja osteoklastinen hyperaktiivisuus ovat tämän tilan varhaisen akuutin vaiheen pääpiirre ja tekevät luuresorptiota estävien aineiden, kuten bisfosfonaattien (BP:t), käytön loogisen terapeuttisen lähestymistavan. Teoreettisesti CNO:n farmakologinen hoito BP:illä, jotka estävät osteoklastien resorptiota ja joilla voi olla suoria anti-inflammatorisia ominaisuuksia, saattaa hidastaa tai jopa pysäyttää luun tuhoutumisen sen kyvyn vuoksi aiheuttaa makrofagien apoptoosia.

Selby ym. raportoivat ensimmäisen kerran BP:n käytöstä CNO:n hoidossa. He antoivat 30 mg pamidronaattia i.v., mitä seurasi viisi 60 mg pamidronaatti-infuusiota joka 2. viikko 12 viikon ajan kuudelle potilaalle, joilla oli diabetes ja akuutti CNO. Hoito liittyi paikallisen kivun paranemiseen ja CNO:n aktiivisuuden merkittävään vähenemiseen mitattuna vaurioituneen jalan lämpötilan laskuna 3,4 ± 0,7 °C:sta. (keskiarvo ± SE) 1,0 ± 0,5 °C:seen (p 0,05). Myös luun vaihtuvuus väheni merkittävästi alkalisen fosfataasin (ALP) tason perusteella, joka laski 25±3 % alkuarvoihin verrattuna (p<0,001). Stansberry et ai. raportoivat vuonna 1999 ihon verenkierron huipun laskusta vasteena 90 mg:n pamidronaattiinfuusiolle i.v. yli 24 tuntia 20 potilaalla, joilla on diabetes ja CNO, mikä viittaa pamidronaatin anti-inflammatoriseen vaikutukseen. Vuonna 1999 Young raportoi anekdoottisesti kahdesta diabeettisesta akuutista CNO-tapauksesta, joita hoidettiin i.v. immobilisaatioon liittyvät pamidronaatti-infuusiot. Kolmen kuukauden kuluttua kliininen tulos arvioitiin suotuisaksi kliinisten oireiden vähentymisen ja epämuodostumien puuttumisen vuoksi. Pakarinen et ai. vuonna 2002 analysoitiin takautuvasti kliiniset tiedot ja 36 jalan röntgenkuvat CNO:lla vuosina 1994–2000. Kahdeksantoista potilasta sai BPP-hoitoa (pamidronaatti 30-60 mg i.v. kerran viikossa 6 viikon ajan) eikä komplikaatioita rekisteröity. Pamidronaattia saaneiden (11 viikkoa) ja pamidronaattia käyttämättömien potilaiden välillä (13 viikkoa) ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa valumisajassa. Tässä sarjassa pamidronaatti-infuusioita käytettiin valituille henkilöille ilman silmiinpistäviä etuja tai haittoja. Kliinisesti BP-hoitoon liittyi ihon lämpötilan nopeampi lasku, mutta tämä vaikutus ei pysynyt. Vaikutus kipuun vaihteli eri tutkimuksissa: yhdessä parannusta, mutta toisessa ei yhtään. Pakarinen ym. kokeilivat tsoledronihappoa ja raportoivat, että se ei lyhentänyt immobilisaation kestoa. Pikemminkin tsoledronihapolla hoidetuilla koehenkilöillä oli enemmän aikaa heittämiseen. Samankaltaisia ​​havaintoja pitemmästä immobilisaatioajasta verenpaineen käytön yhteydessä raportoitiin Yhdistyneessä kuningaskunnassa äskettäin tehdyssä akuutin diabeettisen CNO:n monikeskisessä havainnointitarkastuksessa.

Satunnaistettuja tutkimuksia, joissa tarkastellaan glukokortikoidien mahdollista käyttöä aktiivisen CNO:n hoidossa, ei ole suoritettu, mahdollisesti koska vasta äskettäin on ymmärretty akuutin tulehduksen rooli, joka laukaisee CNO:lle ominaisen osteolyysin. Suonensisäisiä suprafarmakologisia kortikosteroidiannoksia on käytetty erilaisissa tulehdus- ja autoimmuunitiloissa, koska ne ovat kumulatiivisesti vähemmän toksisia kuin jatkuva steroidihoito pienemmillä kvantitatiivisilla annoksilla. Niiden toiminnan oletetaan välittyvän ei-genomisten toimien kautta solun sisällä. Kun kortikosteroideja annetaan pulsseina, saavutetaan välitön syvä anti-inflammatorinen vaikutus, tulehdusvauriot minimoidaan, toksisuus on vähäistä eikä hypotalamus-aivolisäke-akselilla ole pitkittynyttä suppressoivaa vaikutusta. Mutta satunnaistettuja tutkimuksia, joissa tarkastellaan metyyliprednisolonin tehoa ja mahdollista hyötyä CNO:ssa, ei ole toistaiseksi tehty.

Tästä syystä tämä tutkimus suunniteltiin vertaamaan kahden hyvin tunnetun aineen tsoledronihapon (antiresorptiivinen) ja metyyliprednisolonin (anti-inflammatorinen) terapeuttista tehokkuutta ja profiileja diabetes mellitus -potilailla, joilla on aktiivinen jalan CNO.