Estramustina, docetaxel e carboplatino per pazienti con cancro alla prostata refrattario agli ormoni in progressione dopo chemioterapia a base di mitoxantrone.

Criterio di inclusione:

• Il paziente deve aver avuto una diagnosi istologica di adenocarcinoma della prostata e attualmente deve avere una malattia metastatica (stadio TxNxM1) che non risponde o è refrattaria alla terapia ormonale e ai regimi chemioterapici a base di mitoxantrone. I pazienti devono avere un carcinoma prostatico metastatico ritenuto refrattario agli ormoni e al mitoxantrone da uno o più dei seguenti (nonostante l'ablazione degli androgeni, l'astinenza da anti-androgeni e la terapia con mitoxantrone ove applicabile):

  1. Progressione della malattia misurabile valutata entro 28 giorni prima della registrazione.
  2. Progressione non misurabile (es. scintigrafia ossea o scansione PET) valutata entro 42 giorni prima della registrazione.
  3. Aumento del PSA - definito come almeno 2 aumenti consecutivi del PSA documentati oltre un valore di riferimento (misura 1). Il primo aumento del PSA (misura 2) dovrebbe essere effettuato almeno 7 giorni dopo il valore di riferimento. E' richiesta una terza misura di conferma del PSA (2° oltre il livello di riferimento) maggiore della seconda misura e deve essere ottenuta almeno 7 giorni dopo la 2° misura. Il paziente deve avere una concentrazione di PSA di almeno 10 ng/ml oltre ad aumentare il PSA per essere idoneo in base ai soli criteri del PSA. Non è richiesto alcun PSA minimo per i pazienti con malattia misurabile o non valutabile con PSA.
• Età > 18 anni
• Deve avere un PSA pre-studio (entro 28 giorni prima della registrazione) Nota: il risultato del PSA (ottenuto entro 28 giorni prima della registrazione) non deve essere elevato per l'inclusione a condizione che siano soddisfatti altri criteri per la progressione.
• Deve aver ricevuto una precedente terapia ormonale e avere un livello castrato di testosterone. Sono ammissibili i pazienti trattati con orchiectomia. Se sono stati trattati con antiandrogeni non steroidei, i pazienti devono aver cessato l'assunzione di flutamide o nilutamide almeno 28 giorni prima dell'arruolamento e almeno 42 giorni prima dell'arruolamento per bicalutamide e i pazienti devono aver dimostrato una progressione della malattia. Entrambi i metodi di castrazione possono essere stati integrati con antiandrogeni non steroidei (ad es. flutamide, bicalutamide, nilutamide).
• Deve aver ricevuto una precedente terapia con mitoxantrone
• È consentita una precedente radioterapia, ma deve essere stata effettuata su meno del 25% del midollo osseo totale del corpo (vedere Appendice 5). Ciò include l'uso precedente di samario, ma i pazienti non possono aver ricevuto stronzio. (>28 giorni devono essere trascorsi dal completamento della RT con recupero dagli effetti collaterali. La malattia dei tessuti molli irradiata nei 2 mesi precedenti non è e non può essere designata come malattia misurabile).
• Potrebbe aver subito un intervento chirurgico precedente (devono essere trascorsi 21 giorni dal completamento dell'intervento chirurgico con recupero dagli effetti collaterali)
• Creatinina inferiore o uguale a 1,5 volte il limite massimo istituzionale del normale (entro 28 giorni prima della registrazione)
• Bilirubina inferiore o uguale al limite superiore istituzionale del normale (entro 28 giorni prima della registrazione).
• Enzimi epatici: se la fosfatasi alcalina è inferiore o uguale a 4 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN), allora AST e ALT devono essere inferiori o uguali a 2,0 volte ULN. Se la fosfatasi alcalina è > 4 x ULN nei pazienti con metastasi ossee, allora AST e ALT devono essere < 1,25 x ULN.

• Adeguata funzionalità del midollo osseo. L'emocromo completo con differenziale deve essere effettuato entro 14 giorni prima della registrazione

  1. WBC maggiore o uguale a 3000 cellule/mm3
  2. Conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1500 cellule/mm3
  3. Conta piastrinica maggiore o uguale a 100.000 cellule/mm3
  4. Emoglobina maggiore o uguale a 9,0 g/dl
• Performance status ECOG 0-3. (Per i pazienti con PS di 3, la causa deve essere dovuta a dolore secondario a metastasi ossee per essere ammissibili)
• Deve avere dolore (o essere controllato durante il trattamento del dolore) attribuibile al carcinoma prostatico metastatico come definito da un punteggio PPI maggiore o uguale a 1. I soggetti devono avere stabilizzazione dei loro farmaci analgesici per almeno una settimana prima di ricevere il farmaco in studio.
• Nessun'altra chemioterapia, modificatori della risposta biologica, RT, terapia con radioisotopi (ad es. samario o stronzio), corticosteroidi (>10 mg di prednisone al giorno o equivalente), bifosfonati o terapia ormonale concomitante possono essere somministrati durante il trattamento del protocollo. I pazienti possono essere trattati con bifosfonati a condizione che siano iniziati prima dell'ingresso nello studio.
• Completamento delle misure di qualità della vita al basale prima della registrazione (EORTC QLQ-C30 plus prostate cancer module; McGill Pain Questionnaire; Pain Medication Log. L'infermiere o il CRA devono completare il foglio di copertura QOL per la valutazione di base prima della registrazione. Il paziente deve essere disposto a completare altri questionari durante lo studio. Se non è in grado di completare i questionari in inglese o spagnolo, il paziente può essere registrato senza contribuire allo studio QOL).
• Gli uomini in età fertile devono essere disposti ad acconsentire all'uso di una contraccezione efficace durante il trattamento e per un periodo ragionevole (90 giorni) successivamente.
• I pazienti devono essere disponibili per il trattamento e il follow-up di eventuali risposte obiettive e/o tossicità residue.
• Disposto e in grado di fornire il consenso informato e aver firmato un consenso informato approvato dall'IRB

Criteri di esclusione:

• Infarto del miocardio o angina pectoris entro un anno dalla registrazione
• Storia di metastasi cerebrali o attualmente ha metastasi cerebrali trattate o non trattate. (I pazienti con sintomi neurologici devono avere cervello CT o MRI negativo per malattia metastatica entro 56 giorni prima della registrazione)
• Tromboflebite attiva o ipercoagulabilità.
• Storia nota di embolia polmonare o trombosi venosa profonda.
• - Non guarito da infezioni importanti e/o procedure chirurgiche, o ha un'altra malattia medica concomitante attiva significativa che preclude la terapia del protocollo o la sopravvivenza.
• Reazione di ipersensibilità grave nota o prevista a estramustina, docetaxel, polisorbato 80 o carboplatino
• Altri tumori maligni precedenti (ad eccezione dei pazienti che hanno avuto un altro tumore maligno di stadio I o II attualmente in remissione completa o altri tumori senza evidenza di malattia per più di 5 anni dall'arruolamento allo studio in corso. I pazienti con carcinoma a cellule basali o squamose della pelle che sono stati trattati con intento curativo possono essere accreditati a questo studio 30 giorni dopo il trattamento).
• Neuropatia periferica preesistente maggiore o uguale al grado 2
• Precedente terapia con estramustina, taxani (ad es. paclitaxel, docetaxel) o a base di platino (ad es. cisplatino, carboplatino, oxaliplatino) o terapia in corso
• Terapia in corso con farmaci noti per inibire il metabolismo del farmaco P4503A4 inclusi: Antibiotici macrolidi: eritromicina, troleandomicina, azitromicina; Calcioantagonisti: nifedipina, diltiazem; Agenti antimicotici imidazolici: ketoconazolo, itraconazolo, fluconazolo; inibitori della proteasi dell'HIV; Agenti immunosoppressori: ciclosporina, FK-506
• Terapia in corso con farmaci noti per indurre il metabolismo del farmaco P4503A4, tra cui: fenobarbitale, fenitoina, carbamazepina, griseofuvina e rifampicina.