Bevacizumab unilaterale per l’edema maculare diabetico bilaterale

Introduzione:

Il fattore di crescita endoteliale (VEGF), è stato identificato per la prima volta nel liquido dell'ascite di porcellini della Guinea (6,7). È una glicoproteina dimerica, naturalmente espressa nelle cellule epiteliali e tumorali (1). La sua sovraespressione durante l'ipossia retinica (9), è stata implicata nella genesi di diverse malattie neovascolari (2,4,8,9,19). L'attivazione della via VEGF promuove la crescita delle cellule endoteliali, aumenta la crescita, la migrazione e la sopravvivenza del sistema vascolare esistente e produce la differenziazione e la migrazione delle cellule madri endoteliali dal midollo osseo verso la circolazione generale (4). È anche un fattore di permeabilità vascolare, perché favorisce la formazione di fenestrature vascolari, che producono la fuoriuscita di liquidi e depositi proteici nell'interstizio tissutale, favorendo la formazione di edema maculare e neovascolarizzazione (3,8-10).

La sua attività è mediata da due recettori tirosina-correlati ad alta affinità: il VEGFR 1 (FLT-1) e il VEGFR 2 (FLT-2) (1,9). Il FLT-1 promuove la proliferazione cellulare mentre il FLT-2 la migrazione e l'interazione tra cellule e matrice extracellulare(4,5,10)

Nei paesi industrializzati e in via di sviluppo la principale causa di cecità è la retinopatia diabetica (9). Seguito a breve distanza negli Stati Uniti e in Europa dalla degenerazione maculare legata all'età (10). La causa più frequente di perdita della vista nella retinopatia diabetica è l'edema maculare (7). La sua incidenza è compresa tra il 13,9 e il 25,4% (15). È caratterizzata dall'accumulo di liquido intraretinico a livello degli strati plessiformi esterni e nucleari interni, con conseguente ispessimento della macula (13,15). L'edema maculare diabetico è associato ad alti livelli di VEGF nel vitreo (7,8,9). Attualmente il gold standard nel trattamento della retinopatia proliferativa è la fotocoagulazione laser(9). La fotocoagulazione dell'area maculare per il trattamento dell'edema diffuso o focale, produce una diminuzione del 50% del rischio di grave perdita della vista. Tuttavia la prognosi a lungo termine continua ad essere sfavorevole (15).

La Tomografia Ottica Coerente (OCT) è una tecnica relativamente nuova e non invasiva (12,14), basata sul fenomeno dell'interferometria a bassa frequenza. È in grado di fornire immagini retiniche in sezione trasversale (11,12,15,17). Ha una risoluzione di 10-15 mm. grazie a ciò è in grado anche di misurare quantitativamente lo spessore maculare (10,12,14,15,17). Le misurazioni ottenute con questo sistema sono altamente riproducibili e correlano con l'acuità visiva del paziente (7,11,14,16,17,19). È molto utile quando si valuta l'interfaccia vitreo-retinica e le aderenze retiniche(11). Nell'edema maculare l'OCT mostra immagini a bassa riflettività con aumento dello spessore retinico(11,13). La classificazione dell'edema maculare mediante immagini OCT, proposta dal Dr. Otani (16) e modificata da Kang (15), si compone di 4 tipi: Tipo 1, ispessimento della fovea con riflettività ottica omogenea in tutta la retina. Tipo 2, ispessimento della retina con notevole diminuzione della riflettività ottica negli strati esterni della retina. Tipo 3, ispessimento della fovea con accumulo di liquido subfoveale e bordo definito della retina distaccata. Tipo 3A senza trazione foveale, 3B con trazione foveale (15).

Bevacizumab (Avastin, genentech, Inc., San Francisco, California, USA) è un farmaco approvato dalla FDA per il trattamento del cancro colorettale metastatico(2). È costituito da un anticorpo monoclonale umanizzato che lega tutte le forme attive di VEGF (3,18,19), bloccando l'attività dei suoi due recettori (4). Negli ultimi anni si è diffuso il suo utilizzo “off-label”, in campo oftalmologico. Ciò è dovuto alla sua comprovata sicurezza ed efficacia nel trattamento di diverse malattie oculari (2-4,7,20). Nell'ambito delle patologie oftalmiche trattate con successo con la somministrazione intravitreale di Bevacizumab, possiamo citare diverse patologie neovascolari (retinopatia diabetica (9,18), degenerazione maculare senile (2,4,18)) e patologie che alterano la permeabilità vascolare. (edema maculare (4,7), occlusione delle vene retiniche centrali e ramificate (3,8,20), coroidopatia sierosa centrale). In tutti, la risposta al trattamento è caratterizzata da un miglioramento dell'acuità visiva, diminuzione dello spessore maculare e miglioramento dei pattern angiografici (8,10). Le potenziali complicanze dell'uso di Bevacizumab sono l'evento tromboembolico grave, l'ipertensione arteriosa (18), l'epistassi, la proteinuria, l'emottisi, l'alterazione della guarigione delle ferite e il sanguinamento gastrointestinale (4,10).

Esposizione del problema:

Si è ipotizzato molto sull’assorbimento sistemico del Bevacizumab. In uno studio presso il Bascom Palmer Eye Institute, i medici Rosenfeld, Puliafito e colleghi hanno dimostrato l'efficacia dell'applicazione sistemica di Bevacizumab per il trattamento della degenerazione maculare legata all'età applicando una dose di 5 mg/Kg. Dimostrando così il passaggio della molecola dalla circolazione sistemica al tessuto specifico in entrambi gli occhi(10). Recentemente, la dottoressa Bakri e il suo team della Mayo Clinic di Rochester, Minnesota, stabiliscono che una piccola porzione di bevacizumab intravitreale è in grado di passare nella circolazione sistemica (1,6% della dose iniettata) ottenendo concentrazioni rilevabili nel vitreo dell'occhio controlaterale ( 11,17 ng/ml) alla settimana numero 4 dopo il trattamento (21). Allo stesso modo, nel nostro ospedale abbiamo casi, segnalati come casi aneddotici, di applicazione di Bevacizumab in un occhio e di miglioramento della patologia di base nell'altro occhio.

È per questo motivo che l'obiettivo di questo studio è la revisione sistematica e casuale degli occhi compagni dei pazienti programmati per la somministrazione intravitreale di Bevacizumab, con edema maculare bilaterale. In modo tale da poter determinare il valore terapeutico delle piccole concentrazioni raggiunte nel vitreo dell'occhio opposto di bevacizumab.