GAUSS: uno studio sull'obinutuzumab (RO5072759) in pazienti con linfoma non Hodgkin indolente

Sperimentale: Obinutuzumab

I partecipanti hanno ricevuto 1000 mg di obinutuzumab per via endovenosa (IV) una volta alla settimana nei giorni 1, 8, 15 e 22 nel periodo di induzione. 2 mesi dopo l'ultima infusione, i partecipanti senza progressione della malattia erano idonei a ricevere un'infusione endovenosa da 1000 mg ogni due mesi per 2 anni nel periodo di estensione. Tutti i partecipanti hanno ricevuto paracetamolo/paracetamolo per via orale (1000 mg) e un antistaminico come la difenidramina (50-100 mg), 30-60 minuti prima di ogni infusione.

Droga: obinutuzumab (RO5072759)

1000 mg di obinutuzumab per infusione endovenosa (IV) una volta alla settimana per 4 settimane.

Altri nomi:

• RO5072759
• GA101
• GAZYVA®

Comparatore attivo: Rituximab

I partecipanti hanno ricevuto un'infusione IV di rituximab 375 mg/m^2 una volta alla settimana nei giorni 1, 8, 15 e 22 nel periodo di induzione. 2 mesi dopo l'ultima infusione, i partecipanti senza progressione della malattia erano idonei a ricevere un'infusione endovenosa di rituximab 375 mg/m^2 una volta ogni due mesi per 2 anni nel periodo di estensione. Tutti i partecipanti hanno ricevuto paracetamolo/paracetamolo per via orale (1000 mg) e un antistaminico come la difenidramina (50-100 mg), 30-60 minuti prima di ogni infusione.

Droga: rituximab

Infusione EV di rituximab 375 mg/m^2 una volta alla settimana per 4 settimane.

Percentuale di partecipanti con risposta complessiva alla fine del periodo di tirocinio

La risposta globale è stata definita come risposta completa (CR), risposta completa/non confermata (CRu) o risposta parziale (PR) valutata dallo sperimentatore alla fine del trattamento di induzione. La tomografia computerizzata è stata utilizzata per la valutazione primaria della risposta del tumore secondo i criteri del 1999 di Cheson.

La CR è stata definita come la scomparsa di tutte le prove cliniche e radiografiche della malattia, dei sintomi correlati alla malattia e della normalizzazione delle anomalie biochimiche del NHL.

CRu era CR più uno o più dei seguenti: Una massa linfonodale residua superiore a 1,5 cm nel diametro trasverso massimo che è regredita di oltre il 75% nella somma dei prodotti del diametro massimo (tumori) (SPD) e/ o midollo osseo indeterminato.

La PR è stata definita come una diminuzione del 50% della SPD dei 6 maggiori linfonodi dominanti o masse linfonodali. Nessun aumento delle dimensioni degli altri linfonodi, fegato o milza. I noduli splenici ed epatici devono regredire di almeno il 50% nell'SPD. Nessun nuovo sito di malattia.

Percentuale di partecipanti con risposta completa alla fine del periodo di introduzione

La tomografia computerizzata è stata utilizzata per la valutazione primaria della risposta del tumore secondo i criteri del 1999 di Cheson. La CR è definita come la scomparsa di tutte le prove cliniche e radiografiche della malattia, dei sintomi correlati alla malattia e della normalizzazione delle anomalie biochimiche del NHL. Tutti i linfonodi e le masse nodali devono essere regrediti a dimensioni normali. La milza, se considerata ingrossata prima della terapia sulla base di una TAC, deve essere regredita di dimensioni e non deve essere palpabile all'esame obiettivo. Eventuali noduli macroscopici in qualsiasi organo rilevabile con le tecniche di imaging non dovrebbero più essere presenti. Altri organi considerati ingranditi prima della terapia a causa del coinvolgimento del linfoma, come fegato e reni, devono essere diminuiti di dimensioni. Se il midollo osseo era interessato dal linfoma prima del trattamento, l'infiltrato deve essere eliminato ripetendo l'aspirato midollare e la biopsia dello stesso sito.

Percentuale di partecipanti con risposta parziale (PR) alla fine del periodo di induzione

La tomografia computerizzata è stata utilizzata per la valutazione primaria della risposta del tumore secondo i criteri del 1999 di Cheson. La PR è stata definita come una diminuzione del 50% della SPD dei 6 maggiori linfonodi dominanti o masse linfonodali. Nessun aumento delle dimensioni degli altri linfonodi, fegato o milza. I noduli splenici ed epatici devono regredire di almeno il 50% nell'SPD. Nessun nuovo sito di malattia.

Percentuale di partecipanti con la migliore risposta complessiva ottenuta in qualsiasi momento durante il trattamento in studio

La risposta globale è stata definita come risposta completa (CR), risposta completa/non confermata (CRu) o risposta parziale (PR) valutata dai ricercatori durante il trattamento in studio (fase di induzione o trattamento esteso). La tomografia computerizzata è stata utilizzata per la valutazione primaria della risposta del tumore secondo i criteri del 1999 di Cheson.

La CR è stata definita come la scomparsa di tutte le prove cliniche e radiografiche della malattia, dei sintomi correlati alla malattia e della normalizzazione delle anomalie biochimiche del NHL.

CRu era CR più uno o più dei seguenti: Una massa linfonodale residua superiore a 1,5 cm nel diametro trasverso massimo che è regredita di oltre il 75% nella somma dei prodotti del diametro massimo (tumori) (SPD) e/ o midollo osseo indeterminato.

La PR è stata definita come una diminuzione del 50% della SPD dei 6 maggiori linfonodi dominanti o masse linfonodali. Nessun aumento delle dimensioni degli altri linfonodi, fegato o milza. I noduli splenici ed epatici devono regredire di almeno il 50% nell'SPD. Nessun nuovo sito di malattia.

Numero di partecipanti con una risposta complessiva migliorata durante il periodo di trattamento esteso

La risposta globale è stata definita come risposta completa (CR), risposta completa/non confermata (CRu) o risposta parziale (PR) valutata dai ricercatori alla fine del trattamento di induzione. La tomografia computerizzata è stata utilizzata per la valutazione primaria della risposta del tumore secondo i criteri del 1999 di Cheson.

Percentuale di partecipanti con la migliore risposta complessiva ottenuta in qualsiasi momento durante il trattamento in studio

La risposta globale è stata definita come risposta completa (CR), risposta completa/non confermata (CRu) o risposta parziale (PR) valutata dai ricercatori durante il trattamento in studio (fase di induzione o trattamento esteso). La tomografia computerizzata è stata utilizzata per la valutazione primaria della risposta del tumore secondo i criteri del 1999 di Cheson.

La CR è stata definita come la scomparsa di tutte le prove cliniche e radiografiche della malattia, dei sintomi correlati alla malattia e della normalizzazione delle anomalie biochimiche del NHL.

CRu era CR più uno o più dei seguenti: Una massa linfonodale residua superiore a 1,5 cm nel diametro trasverso massimo che è regredita di oltre il 75% nella somma dei prodotti del diametro massimo (tumori) (SPD) e/ o midollo osseo indeterminato.

La PR è stata definita come una diminuzione del 50% della SPD dei 6 maggiori linfonodi dominanti o masse linfonodali. Nessun aumento delle dimensioni degli altri linfonodi, fegato o milza. I noduli splenici ed epatici devono regredire di almeno il 50% nell'SPD. Nessun nuovo sito di malattia.

Sopravvivenza libera da progressione (PFS)

La PFS è stata definita come il tempo dalla randomizzazione alla prima occorrenza di progressione, recidiva o morte per qualsiasi causa, come valutato dallo sperimentatore.

La progressione è stata definita come un aumento ≥ 50% rispetto al nadir nell'SPD di qualsiasi nodo anomalo identificato in precedenza e/o la comparsa di qualsiasi nuova lesione durante o alla fine della terapia.

La recidiva è stata definita come la comparsa di qualsiasi nuova lesione o l'aumento ≥ 50% delle dimensioni dei siti precedentemente coinvolti e/o un aumento ≥ 50% del diametro massimo di qualsiasi nodo precedentemente identificato maggiore di 1 cm nel suo asse corto o nel SPD di più di un nodo.

Percentuale di partecipanti con eventi di sopravvivenza libera da progressione (PFS).

La percentuale di partecipanti con eventi di progressione, recidiva o morte per qualsiasi causa valutata dallo sperimentatore.

La progressione è stata definita come un aumento ≥ 50% rispetto al nadir nell'SPD di qualsiasi nodo anomalo identificato in precedenza e/o la comparsa di qualsiasi nuova lesione durante o alla fine della terapia.

La recidiva è stata definita come la comparsa di qualsiasi nuova lesione o l'aumento ≥ 50% delle dimensioni dei siti precedentemente coinvolti e/o un aumento ≥ 50% del diametro massimo di qualsiasi nodo precedentemente identificato maggiore di 1 cm nel suo asse corto o nel SPD di più di un nodo.

Sopravvivenza senza eventi

La sopravvivenza libera da eventi (EFS) è stata definita come il tempo che intercorre tra la data di randomizzazione e la data di progressione/recidiva della malattia, morte o inizio di una nuova terapia antileucemica.

La progressione è stata definita come un aumento ≥ 50% rispetto al nadir nell'SPD di qualsiasi nodo anomalo identificato in precedenza e/o la comparsa di qualsiasi nuova lesione durante o alla fine della terapia.

La recidiva è stata definita come la comparsa di qualsiasi nuova lesione o l'aumento ≥ 50% delle dimensioni dei siti precedentemente coinvolti e/o un aumento ≥ 50% del diametro massimo di qualsiasi nodo precedentemente identificato maggiore di 1 cm nel suo asse corto o nel SPD di più di un nodo.

Percentuale di partecipanti con eventi Event Free Survival (EFS).

Percentuale di partecipanti con eventi Event Free: progressione/recidiva della malattia, decesso o inizio di una nuova terapia antileucemica.

La progressione è stata definita come un aumento ≥ 50% rispetto al nadir nell'SPD di qualsiasi nodo anomalo identificato in precedenza e/o la comparsa di qualsiasi nuova lesione durante o alla fine della terapia.

La recidiva è stata definita come la comparsa di qualsiasi nuova lesione o l'aumento ≥ 50% delle dimensioni dei siti precedentemente coinvolti e/o un aumento ≥ 50% del diametro massimo di qualsiasi nodo precedentemente identificato maggiore di 1 cm nel suo asse corto o nel SPD di più di un nodo.

Durata della risposta

La durata della risposta è stata definita come la data in cui la risposta, risposta completa (CR) o risposta parziale (PR), è stata registrata per la prima volta fino alla data della progressione della malattia o del decesso dovuto a qualsiasi causa. La tomografia computerizzata è stata utilizzata per la valutazione primaria della risposta del tumore secondo i criteri del 1999 di Cheson.

La CR è stata definita come la scomparsa di tutte le prove cliniche e radiografiche della malattia, dei sintomi correlati alla malattia e della normalizzazione delle anomalie biochimiche del NHL.

La PR è stata definita come una diminuzione del 50% della SPD dei 6 maggiori linfonodi dominanti o masse linfonodali. Nessun aumento delle dimensioni degli altri linfonodi, fegato o milza. I noduli splenici ed epatici devono regredire di almeno il 50% nell'SPD. Nessun nuovo sito di malattia.

La progressione della malattia è stata definita come un aumento ≥ 50% rispetto al nadir nell'SPD di qualsiasi nodo anomalo identificato in precedenza e/o la comparsa di qualsiasi nuova lesione durante o alla fine della terapia.

Parametro PK sierico di Obinutuzumab: emivita terminale (t1/2)

Il sangue è stato raccolto per i parametri farmacocinetici (PK) prima e dopo la somministrazione della dose di obinutuzumab nel ciclo 4 della fase di induzione. I campioni di siero sono stati inviati a un laboratorio centrale e sono stati analizzati per obinutuzumab utilizzando un saggio di immunoassorbimento enzimatico (ELISA) convalidato. L'emivita terminale è stata calcolata in giorni.

Parametro farmacocinetico sierico di Obinutuzumab: massima concentrazione sierica (Cmax)

Il sangue è stato raccolto per i parametri farmacocinetici prima e dopo la somministrazione della dose di obinutuzumab nei cicli di fase di induzione 1, 2, 3 e 4. I campioni di siero sono stati inviati a un laboratorio centrale e sono stati analizzati per obinutuzumab utilizzando un saggio di immunoassorbimento enzimatico (ELISA) convalidato. La Cmax è stata calcolata in microgrammi/millilitro (μg/ml).

Obinutuzumab Parametro farmacocinetico sierico: Area sotto la curva di concentrazione (AUClast)

Il sangue è stato raccolto per i parametri farmacocinetici prima e dopo la somministrazione della dose di obinutuzumab nel ciclo 4 della fase di induzione. I campioni di siero sono stati inviati a un laboratorio centrale e sono stati analizzati per obinutuzumab utilizzando un saggio di immunoassorbimento enzimatico (ELISA) convalidato. AUClast è stato calcolato in giorni* microgrammi/millilitro (μg/mL)

Parametro farmacocinetico sierico di Obinutuzumab: clearance allo stato stazionario (CLss)

Il sangue è stato raccolto per i parametri farmacocinetici prima e dopo la somministrazione della dose di obinutuzumab nel ciclo 4 della fase di induzione. I campioni di siero sono stati inviati a un laboratorio centrale e sono stati analizzati per obinutuzumab utilizzando un saggio di immunoassorbimento enzimatico (ELISA) convalidato. CLsst è stato calcolato in millilitri/giorno (mL/giorno)

Parametro PK sierico di Obinutuzumab: volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss)

Il sangue è stato raccolto per i parametri farmacocinetici prima e dopo la somministrazione della dose di obinutuzumab nel ciclo 4 della fase di induzione. I campioni di siero sono stati inviati a un laboratorio centrale e sono stati analizzati per obinutuzumab utilizzando un saggio di immunoassorbimento enzimatico (ELISA) convalidato. Vss è stato calcolato in litri (L).

Obinutuzumab Parametro farmacocinetico sierico: Area sotto la curva di concentrazione tra gli intervalli di dosaggio (AUCtau)

Il sangue è stato raccolto per i parametri farmacocinetici prima e dopo la somministrazione della dose di obinutuzumab nel ciclo 4 della fase di induzione. I campioni di siero sono stati inviati a un laboratorio centrale e sono stati analizzati per obinutuzumab utilizzando un saggio di immunoassorbimento enzimatico (ELISA) convalidato. L'AUCtau è stata calcolata in giorni* microgrammi/millilitro (μg/mL)

Obinutuzumab Concentrazione sierica minima (Ctrough)

Il sangue è stato raccolto per i parametri farmacocinetici prima e dopo la somministrazione della dose di obinutuzumab nei cicli di fase di induzione 2, 3 e 4. I campioni di siero sono stati inviati a un laboratorio centrale e sono stati analizzati per obinutuzumab utilizzando un saggio di immunoassorbimento enzimatico (ELISA) convalidato. Ctrough è stato calcolato in microgrammi/millilitro (μg/mL).

Numero di partecipanti con deplezione delle cellule B del sangue periferico

Il sangue è stato raccolto e inviato a un laboratorio centrale per la valutazione del cluster di differenziazione 19 (CD19) mediante citometria a flusso alla fine del periodo di induzione. La deplezione delle cellule B è stata definita come un risultato CD19 pari al 5% del valore basale dopo la somministrazione di almeno una dose del farmaco in studio.

Numero di partecipanti con recupero delle cellule B del sangue periferico

Il sangue è stato inviato a un laboratorio centrale per la valutazione del cluster di differenziazione 19 (CD19) mediante citometria a flusso. Il recupero delle cellule B è stato definito come il punto temporale in cui i valori di CD-19 ritornano a ≥ 50% dei livelli basali. Il numero di partecipanti con recupero delle cellule B dalla fase di fine induzione (trattamento) a 6 mesi di follow-up è riportato in due categorie: recupero con malattia progressiva (PD) o recupero senza PD. Il PD richiedeva uno dei seguenti: aumento del 50% del numero assoluto di linfociti circolanti, comparsa di nuovi linfonodi palpabili, aumento del 50% del diametro più lungo di qualsiasi precedente sede di linfoadenopatia, aumento del 50% dell'ingrossamento del fegato e/ o milza o trasformazione in un'istologia più aggressiva.

Numero di partecipanti con eventi avversi (AE) ed eventi avversi gravi (SAE)

Un AE è stato definito come qualsiasi segno sfavorevole e non intenzionale (incluso un risultato di laboratorio anormale), sintomo o malattia temporalmente associata all'uso di un medicinale sperimentale (IMP) o altro intervento imposto dal protocollo, indipendentemente dall'attribuzione. Un SAE era qualsiasi evento avverso che fosse uno dei seguenti: ricovero ospedaliero fatale, pericoloso per la vita, richiesto o prolungato, provocato disabilità/incapacità persistente o significativa, anomalia congenita/difetto alla nascita in un neonato/bambino nato da una madre esposta a il prodotto sperimentale o considerato un evento medico significativo dallo sperimentatore. Ulteriori informazioni sugli eventi avversi possono essere trovate nella sezione degli eventi avversi.

Numero di partecipanti con reazioni correlate all'infusione

Le reazioni correlate all'infusione erano eventi avversi verificatisi durante l'infusione o entro 24 ore dall'infusione.

Numero di partecipanti con anticorpi anti-chimerici umani (HACA)

Il sangue è stato raccolto il giorno 1 ed è stato inviato a un laboratorio centrale per l'analisi degli anticorpi anti-chimerici umani (anticorpi anti-rituximab) utilizzando un saggio di immunoassorbimento enzimatico (ELISA) convalidato. I campioni HACA non sono stati raccolti per i partecipanti randomizzati al braccio rituximab.

Numero di partecipanti con anticorpi umani antiumani (HAHA)

Il sangue è stato raccolto il giorno 1 prima dell'infusione, durante il follow-up sulla sicurezza per quei pazienti che non sono entrati nel periodo di estensione e 6 mesi dopo l'ultima infusione del periodo di estensione, se applicabile. Il sangue è stato inviato a un laboratorio centrale ed è stato testato per gli anticorpi anti-obinutuzumab utilizzando un saggio di immunoassorbimento enzimatico (ELISA) convalidato. I campioni HAHA non sono stati raccolti per i partecipanti randomizzati al braccio rituximab.