GAUSS: un estudio de obinutuzumab (RO5072759) en pacientes con linfoma no hodgkiniano indolente

Experimental: Obinutuzumab

Los participantes recibieron una infusión intravenosa (IV) de 1000 mg de obinutuzumab una vez a la semana los días 1, 8, 15 y 22 en el período de inducción. 2 meses después de la última infusión, los participantes sin progresión de la enfermedad eran elegibles para recibir una infusión IV de 1000 mg cada dos meses durante 2 años en el Período de extensión. Todos los participantes recibieron acetaminofeno/paracetamol (1000 mg) por vía oral y un antihistamínico como la difenhidramina (50 a 100 mg), 30 a 60 minutos antes de cada infusión.

Droga: obinutuzumab (RO5072759)

Infusión intravenosa (IV) de 1000 mg de obinutuzumab una vez a la semana durante 4 semanas.

Otros nombres:

• RO5072759
• GA101
• GAZYVA®

Comparador activo: Rituximab

Los participantes recibieron una infusión IV de 375 mg/m^2 de rituximab una vez a la semana los días 1, 8, 15 y 22 del período de inducción. 2 meses después de la última infusión, los participantes sin progresión de la enfermedad eran elegibles para recibir una infusión IV de rituximab de 375 mg/m^2 una vez cada dos meses durante 2 años en el Período de extensión. Todos los participantes recibieron acetaminofeno/paracetamol (1000 mg) por vía oral y un antihistamínico como la difenhidramina (50 a 100 mg), 30 a 60 minutos antes de cada infusión.

Droga: rituximab

Infusión IV de 375 mg/m^2 de rituximab una vez a la semana durante 4 semanas.

Porcentaje de participantes con respuesta general al final del período de inducción

La respuesta general se definió como respuesta completa (RC), respuesta completa/no confirmada (CRu) o respuesta parcial (PR) según la evaluación del investigador al final del tratamiento de inducción. Se utilizaron imágenes de tomografía computarizada para la evaluación primaria de la respuesta tumoral según los criterios de Cheson de 1999.

La CR se definió como la desaparición de toda evidencia clínica y radiográfica de enfermedad, síntomas relacionados con la enfermedad y normalización de las anomalías bioquímicas del LNH.

CRu fue RC más uno o más de los siguientes: Una masa de ganglio linfático residual mayor de 1,5 cm en el diámetro transversal mayor que ha retrocedido en más del 75 % en la suma de los productos del diámetro mayor (tumores) (SPD) y/ o médula ósea indeterminada.

PR se definió como una disminución del 50% en SPD de los 6 ganglios dominantes más grandes o masas ganglionares. No hay aumento en el tamaño de los otros ganglios, hígado o bazo. Los nódulos esplénicos y hepáticos deben retroceder al menos un 50% en el SPD. No hay nuevos sitios de enfermedad.

Porcentaje de participantes con respuesta completa al final del período de inducción

Se utilizaron imágenes de tomografía computarizada para la evaluación primaria de la respuesta tumoral según los criterios de Cheson de 1999. CR se define como la desaparición de toda evidencia clínica y radiográfica de enfermedad, síntomas relacionados con la enfermedad y normalización de anomalías bioquímicas del LNH. Todos los ganglios linfáticos y las masas ganglionares deben haber regresado al tamaño normal. El bazo, si se considera que está agrandado antes de la terapia sobre la base de una tomografía computarizada, debe haber retrocedido en tamaño y no debe ser palpable en el examen físico. Cualquier nódulo macroscópico en cualquier órgano detectable en las técnicas de imagen ya no debería estar presente. Otros órganos que se consideraban agrandados antes de la terapia debido a la participación del linfoma, como el hígado y los riñones, deben haber disminuido de tamaño. Si la médula ósea estaba afectada por el linfoma antes del tratamiento, el infiltrado debe eliminarse con un aspirado de médula ósea y una biopsia repetidos en el mismo sitio.

Porcentaje de Participantes con Respuesta Parcial (RP) al Final del Período de Inducción

Se utilizaron imágenes de tomografía computarizada para la evaluación primaria de la respuesta tumoral según los criterios de Cheson de 1999. PR se definió como una disminución del 50% en SPD de los 6 ganglios dominantes más grandes o masas ganglionares. No hay aumento en el tamaño de los otros ganglios, hígado o bazo. Los nódulos esplénicos y hepáticos deben retroceder al menos un 50% en el SPD. No hay nuevos sitios de enfermedad.

Porcentaje de participantes con la mejor respuesta general lograda en cualquier momento durante el tratamiento del estudio

La respuesta general se definió como respuesta completa (RC), respuesta completa/no confirmada (CRu) o respuesta parcial (PR) según la evaluación de los investigadores durante el tratamiento del estudio (fase de inducción o tratamiento prolongado). Se utilizaron imágenes de tomografía computarizada para la evaluación primaria de la respuesta tumoral según los criterios de Cheson de 1999.

La CR se definió como la desaparición de toda evidencia clínica y radiográfica de enfermedad, síntomas relacionados con la enfermedad y normalización de las anomalías bioquímicas del LNH.

CRu fue RC más uno o más de los siguientes: Una masa de ganglio linfático residual mayor de 1,5 cm en el diámetro transversal mayor que ha retrocedido en más del 75 % en la suma de los productos del diámetro mayor (tumores) (SPD) y/ o médula ósea indeterminada.

PR se definió como una disminución del 50% en SPD de los 6 ganglios dominantes más grandes o masas ganglionares. No hay aumento en el tamaño de los otros ganglios, hígado o bazo. Los nódulos esplénicos y hepáticos deben retroceder al menos un 50% en el SPD. No hay nuevos sitios de enfermedad.

Número de participantes con respuesta general mejorada durante el período de tratamiento extendido

La respuesta general se definió como respuesta completa (CR), respuesta completa/no confirmada (CRu) o respuesta parcial (PR) según la evaluación de los investigadores al final del tratamiento de inducción. Se utilizaron imágenes de tomografía computarizada para la evaluación primaria de la respuesta tumoral según los criterios de Cheson de 1999.

Porcentaje de participantes con la mejor respuesta general lograda en cualquier momento durante el tratamiento del estudio

La respuesta general se definió como respuesta completa (RC), respuesta completa/no confirmada (CRu) o respuesta parcial (PR) según la evaluación de los investigadores durante el tratamiento del estudio (fase de inducción o tratamiento prolongado). Se utilizaron imágenes de tomografía computarizada para la evaluación primaria de la respuesta tumoral según los criterios de Cheson de 1999.

La CR se definió como la desaparición de toda evidencia clínica y radiográfica de enfermedad, síntomas relacionados con la enfermedad y normalización de las anomalías bioquímicas del LNH.

CRu fue RC más uno o más de los siguientes: Una masa de ganglio linfático residual mayor de 1,5 cm en el diámetro transversal mayor que ha retrocedido en más del 75 % en la suma de los productos del diámetro mayor (tumores) (SPD) y/ o médula ósea indeterminada.

PR se definió como una disminución del 50% en SPD de los 6 ganglios dominantes más grandes o masas ganglionares. No hay aumento en el tamaño de los otros ganglios, hígado o bazo. Los nódulos esplénicos y hepáticos deben retroceder al menos un 50% en el SPD. No hay nuevos sitios de enfermedad.

Supervivencia libre de progresión (PFS)

La SLP se definió como el tiempo desde la aleatorización hasta la primera aparición de progresión, recaída o muerte por cualquier causa según la evaluación del investigador.

La progresión se definió como un aumento ≥ 50 % desde el nadir en el SPD de cualquier ganglio anormal previamente identificado y/o la aparición de cualquier lesión nueva durante o al final de la terapia.

La recaída se definió como la aparición de cualquier lesión nueva o un aumento de ≥ 50 % en el tamaño de los sitios previamente afectados y/o un aumento de ≥ 50 % en el diámetro mayor de cualquier ganglio previamente identificado mayor de 1 cm en su eje corto o en el SPD de más de un nodo.

Porcentaje de participantes con eventos de supervivencia sin progresión (PFS)

El porcentaje de participantes con eventos de progresión, recaída o muerte por cualquier causa según lo evaluado por el investigador.

La progresión se definió como un aumento ≥ 50 % desde el nadir en el SPD de cualquier ganglio anormal previamente identificado y/o la aparición de cualquier lesión nueva durante o al final de la terapia.

La recaída se definió como la aparición de cualquier lesión nueva o un aumento de ≥ 50 % en el tamaño de los sitios previamente afectados y/o un aumento de ≥ 50 % en el diámetro mayor de cualquier ganglio previamente identificado mayor de 1 cm en su eje corto o en el SPD de más de un nodo.

Supervivencia libre de eventos

La supervivencia libre de eventos (SSC) se definió como el tiempo entre la fecha de aleatorización y la fecha de progresión/recaída de la enfermedad, muerte o inicio de una nueva terapia antileucémica.

La progresión se definió como un aumento ≥ 50 % desde el nadir en el SPD de cualquier ganglio anormal previamente identificado y/o la aparición de cualquier lesión nueva durante o al final de la terapia.

La recaída se definió como la aparición de cualquier lesión nueva o un aumento de ≥ 50 % en el tamaño de los sitios previamente afectados y/o un aumento de ≥ 50 % en el diámetro mayor de cualquier ganglio previamente identificado mayor de 1 cm en su eje corto o en el SPD de más de un nodo.

Porcentaje de participantes con eventos de supervivencia sin eventos (EFS)

Porcentaje de participantes con Evento Libre Eventos: progresión/recaída de la enfermedad, muerte o inicio de una nueva terapia antileucémica.

La progresión se definió como un aumento ≥ 50 % desde el nadir en el SPD de cualquier ganglio anormal previamente identificado y/o la aparición de cualquier lesión nueva durante o al final de la terapia.

La recaída se definió como la aparición de cualquier lesión nueva o un aumento de ≥ 50 % en el tamaño de los sitios previamente afectados y/o un aumento de ≥ 50 % en el diámetro mayor de cualquier ganglio previamente identificado mayor de 1 cm en su eje corto o en el SPD de más de un nodo.

Duración de la respuesta

La duración de la respuesta se definió como la fecha en que se registró por primera vez la respuesta, ya sea respuesta completa (CR) o respuesta parcial (PR), hasta la fecha de progresión de la enfermedad o muerte por cualquier causa. Se utilizaron imágenes de tomografía computarizada para la evaluación primaria de la respuesta tumoral según los criterios de Cheson de 1999.

La CR se definió como la desaparición de toda evidencia clínica y radiográfica de enfermedad, síntomas relacionados con la enfermedad y normalización de las anomalías bioquímicas del LNH.

PR se definió como una disminución del 50% en SPD de los 6 ganglios dominantes más grandes o masas ganglionares. No hay aumento en el tamaño de los otros ganglios, hígado o bazo. Los nódulos esplénicos y hepáticos deben retroceder al menos un 50% en el SPD. No hay nuevos sitios de enfermedad.

La progresión de la enfermedad se definió como un aumento ≥ 50 % desde el nadir en el SPD de cualquier ganglio anormal previamente identificado y/o la aparición de cualquier lesión nueva durante o al final de la terapia.

Parámetro farmacocinético de obinutuzumab en suero: vida media terminal (t1/2)

Se recolectó sangre para los parámetros farmacocinéticos (PK) antes y después de la administración de la dosis de obinutuzumab en el ciclo 4 de la fase de inducción. Las muestras de suero se enviaron a un laboratorio central y se analizaron para obinutuzumab mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) validado. La vida media terminal se calculó en días.

Parámetro farmacocinético de obinutuzumab en suero: Concentración sérica máxima (Cmax)

Se recolectó sangre para los parámetros farmacocinéticos antes y después de la administración de la dosis de obinutuzumab en los ciclos de fase de inducción 1, 2, 3 y 4. Las muestras de suero se enviaron a un laboratorio central y se analizaron para obinutuzumab mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) validado. La Cmax se calculó en microgramos/mililitro (μg/mL).

Parámetro farmacocinético de obinutuzumab en suero: área bajo la curva de concentración (AUClast)

Se recolectó sangre para los parámetros farmacocinéticos antes y después de la administración de la dosis de obinutuzumab en el ciclo 4 de la fase de inducción. Las muestras de suero se enviaron a un laboratorio central y se analizaron para obinutuzumab mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) validado. AUClast se calculó en días* microgramos/mililitro (μg/mL)

Parámetro farmacocinético de obinutuzumab en suero: aclaramiento en estado estacionario (CLss)

Se recolectó sangre para los parámetros farmacocinéticos antes y después de la administración de la dosis de obinutuzumab en el ciclo 4 de la fase de inducción. Las muestras de suero se enviaron a un laboratorio central y se analizaron para obinutuzumab mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) validado. CLsst se calculó en mililitros/día (ml/día)

Parámetro farmacocinético de obinutuzumab en suero: volumen de distribución en estado estacionario (Vss)

Se recolectó sangre para los parámetros farmacocinéticos antes y después de la administración de la dosis de obinutuzumab en el ciclo 4 de la fase de inducción. Las muestras de suero se enviaron a un laboratorio central y se analizaron para obinutuzumab mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) validado. Vss se calculó en litros (L).

Parámetro farmacocinético de obinutuzumab en suero: área bajo la curva de concentración entre intervalos de dosificación (AUCtau)

Se recolectó sangre para los parámetros farmacocinéticos antes y después de la administración de la dosis de obinutuzumab en el ciclo 4 de la fase de inducción. Las muestras de suero se enviaron a un laboratorio central y se analizaron para obinutuzumab mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) validado. El AUCtau se calculó en días* microgramos/mililitro (μg/mL)

Concentración sérica mínima de obinutuzumab (Cmín)

Se recolectó sangre para los parámetros farmacocinéticos antes y después de la administración de la dosis de obinutuzumab en los ciclos de fase de inducción 2, 3 y 4. Las muestras de suero se enviaron a un laboratorio central y se analizaron para obinutuzumab mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) validado. Cval se calculó en microgramos/mililitro (μg/mL).

Número de participantes con depleción de células B en sangre periférica

Se recogió sangre y se envió a un laboratorio central para la evaluación del grupo de diferenciación 19 (CD19) mediante citometría de flujo al final del período de inducción. El agotamiento de las células B se definió como un resultado de CD19 del 5 % del valor inicial después de administrar al menos una dosis del fármaco del estudio.

Número de participantes con recuperación de células B de sangre periférica

La sangre se envió a un laboratorio central para la evaluación del grupo de diferenciación 19 (CD19) por citometría de flujo. La recuperación de células B se definió como el momento en que los valores de CD-19 regresan a ≥ 50 % de los niveles iniciales. El número de participantes con recuperación de células B desde el final de la fase de inducción (tratamiento) hasta los 6 meses de seguimiento se informa en dos categorías: recuperación con enfermedad progresiva (EP) o recuperación sin EP. La DP requería uno de los siguientes: aumento del 50 % en el número absoluto de linfocitos circulantes, aparición de nuevos ganglios linfáticos palpables, aumento del 50 % en el diámetro más largo de cualquier sitio previo de linfadenopatía, aumento del 50 % en el agrandamiento del hígado y/ o bazo o Transformación a una histología más agresiva.

Número de participantes con eventos adversos (AE) y eventos adversos graves (SAE)

Un AA se definió como cualquier signo (incluido un resultado de laboratorio anormal), síntoma o enfermedad desfavorable y no intencionado asociado temporalmente con el uso de un medicamento en investigación (PMI) u otra intervención impuesta por el protocolo, independientemente de la atribución. Un SAE era cualquier EA que era uno de los siguientes: hospitalización hospitalaria prolongada, que requirió o puso en peligro la vida, que resultó en una discapacidad/incapacidad persistente o significativa, una anomalía congénita/defecto de nacimiento en un recién nacido/niño nacido de una madre expuesta a el producto en investigación o considerado un evento médico significativo por el investigador. Se puede encontrar información adicional sobre los EA en la sección de eventos adversos.

Número de participantes con reacciones relacionadas con la infusión

Las reacciones relacionadas con la infusión fueron AA que ocurrieron durante la infusión o dentro de las 24 horas posteriores a la infusión.

Número de participantes con anticuerpos antiquiméricos humanos (HACA)

La sangre se recogió el día 1 y se envió a un laboratorio central para el análisis de anticuerpos antiquiméricos humanos (anticuerpos anti-rituximab) utilizando un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) validado. No se recolectaron muestras de HACA para los participantes asignados al azar al brazo de rituximab.

Número de participantes con anticuerpos humanos contra humanos (HAHA)

La sangre se extrajo el día 1 antes de la infusión, durante el seguimiento de seguridad para aquellos pacientes que no entraron en el período de extensión y 6 meses después de la última infusión del período de extensión, si corresponde. La sangre se envió a un laboratorio central y se analizó en busca de anticuerpos anti-obinutuzumab mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) validado. No se recolectaron muestras de HAHA para los participantes asignados al azar al brazo de rituximab.