L'effetto di Sitagliptin su ipertensione, rigidità arteriosa, stress ossidativo e infiammazione

Sfondo:

Recentemente è emersa una nuova categoria di terapia ipoglicemizzante, volta a modulare il sistema incretinico nei pazienti diabetici. Rispetto ad altri farmaci che inducono la secrezione di insulina, questi agenti non causano ipoglicemia. Tuttavia, finora non sono stati ancora studiati gli effetti differenziali dei modulatori delle incretine e dei classici induttori dell'insulina sui parametri di ipertensione, rigidità arteriosa, infiammazione e stress ossidativo.

Incretine L'aumento dei livelli plasmatici di insulina dopo somministrazione orale di glucosio di solito supera i livelli osservati dopo somministrazione endovenosa di glucosio. Il fenomeno è definito effetto incretinico ed è stato attribuito agli ormoni intestinali che vengono liberati dopo la somministrazione orale di glucosio. I due ormoni incretinici più importanti sono il polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP) e il peptide 1 simile al glucagone (GLP-1).

L'effetto delle incretine è ridotto nei pazienti diabetici di tipo 2. Dopo la somministrazione orale di glucosio, sia GIP che GLP-1 vengono secreti e rapidamente inattivati ​​da un enzima dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4). Di conseguenza, l'emivita del GLP-1 attivo è inferiore a 2 min (2). Sia il GIP che il GLP-1 stimolano la secrezione di insulina in modo dipendente dal glucosio. Inoltre, è stato anche dimostrato che il GLP-1 aumenta la neogenesi e la differenziazione delle cellule insulari, nonché riduce l'apoptosi delle cellule beta nei roditori. (3-5). Le incretine influenzano anche la secrezione di glucagone. GIP stimola la produzione di glucagone (6), mentre GLP-1 inibisce la sintesi di quest'ultimo (7). Gli effetti differenziali dei due peptidi sulla secrezione di glucagone possono rivelarsi responsabili della normalizzazione della glicemia dopo l'iniezione endovenosa di GLP-1 ma non dopo la somministrazione di GIP o dei suoi derivati ​​[7, 8]. Pertanto, GLP-1 è l'unica incretina che è stata applicata per il trattamento del diabete.

Oltre alle sue attività dirette di insulina/glucagone, il GLP-1 ha altri effetti extra-pancreatici:

• Inibisce lo svuotamento gastrico e la motilità dell'intestino tenue, gli effetti sono dipendenti dall'ossido nitrico (NO) (8).
• Induce sazietà attraverso un meccanismo del sistema nervoso centrale (9).
• Ci sono alcuni dati che suggeriscono che l'infusione di GLP-1 migliora la funzione ventricolare sinistra.
• L'infusione di rGLP-1 ha attenuato significativamente lo sviluppo dell'ipertensione nei ratti sensibili al Dahl Salt [11]. Nei pazienti con DM di tipo 2, il trattamento con exenatide per 2 anni ha portato anche a un miglioramento della pressione arteriosa [12]
• Il GLP-1 esercita effetti benefici diretti sulla vasodilatazione endotelio-dipendente in soggetti normotesi sani non diabetici non fumatori [13].
• Nei soggetti diabetici di tipo 2 con malattia coronarica, l'infusione di GLP-1 ha aumentato significativamente le variazioni relative del diametro dell'arteria brachiale (es. migliorata disfunzione endoteliale) [14].

Poiché il limite principale del GLP-1 dal punto di vista farmacocinetico è la sua rapida inattivazione da parte del DPP-4, sono state sviluppate due strategie. Una strategia è lo sviluppo di agonisti del recettore del GLP-1 (mimetici del GLP-1) resistenti al DPP-4, come l'exenatide (Byetta). L'altro approccio consiste nel prevenire l'inattivazione del GLP-1 inibendo l'attività dell'enzima DPP-4.

Inibitori della DPP-4 I topi con una delezione genetica della DPP-4 hanno una maggiore tolleranza al glucosio in seguito alla somministrazione orale di glucosio in associazione con un'aumentata secrezione di insulina. [15] È stato dimostrato che l'inibitore DPP-4 negli studi sugli animali aumenta la concentrazione di GLP-1 attivo, aumenta la secrezione di insulina e migliora la tolleranza al glucosio. [16, 17] Precedenti studi sui roditori hanno scoperto che il GLP-1 ei suoi analoghi possono aumentare la massa delle cellule beta stimolando la neogenesi e la differenziazione delle isole e inibendo l'apoptosi.[3]. Un effetto simile può essere prodotto dall'inibizione della DPP-4 [18, 19].

Sitagliptin Sitagliptin è uno dei due inibitori della DPP-4 più studiati (l'altro è vildagliptin). È un inibitore competitivo reversibile dell'enzima.[20] È un farmaco attivo per via orale che può essere assorbito rapidamente ed efficacemente. L'insufficienza epatica non sembra alterare la farmacocinetica di questo farmaco, tuttavia, l'insufficienza renale aumenta i livelli circolanti di sitagliptin. [21] Sitagliptin si è dimostrato un farmaco ben tollerato e sicuro, sia per la monoterapia che per la terapia di combinazione con metformina o tiazolidiedioni. Finora non sono state osservate interazioni farmacologiche con gli inibitori della DPP-4. Tuttavia, recentemente sono emerse segnalazioni post-marketing di anafilassi, angioedema ed eruzioni cutanee, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, in pazienti trattati con sitagliptin. [22] Il numero riportato di eventi ipoglicemici è stato molto basso, come ci si dovrebbe aspettare dalla secrezione/effetto di GLP-1 indotto dal glucosio.

Sitagliptin ha dimostrato di ridurre l'HBA1C dello 0,8%-1,1%, di diminuire la glicemia a digiuno e di aumentare gli indici di funzionalità delle cellule beta nei pazienti con diabete di tipo 2, come terapia singola o in combinazione con metformina o tizolidinedioni, rispetto al placebo [23 -27]. Sitagliptin e glipizide hanno un effetto simile sulla glicemia quando somministrati in combinazione con la terapia con metformina. [28]

Rigidità arteriosa e disfunzione endoteliale L'aumento della pressione arteriosa, che riflette la componente pulsatile della pressione arteriosa e quindi la rigidità arteriosa, è un noto fattore di rischio per l'esito delle malattie cardiovascolari.[29-33] È stato dimostrato che la misurazione dell'indice di aumento (AIx), un modo non invasivo per apprezzare il tasso di rigidità arteriosa, è predittiva della malattia coronarica (CAD) nell'intera popolazione e nei pazienti con diabete di tipo 2 [32, 34, 35] . Gli effetti differenziali dei farmaci sulla rigidità arteriosa possono essere, in parte, responsabili della diversità degli impatti dei vari farmaci/trattamenti antipertensivi sulla CAD.[33] Lo studio Conduit Artery Function Evaluation (CAFE), uno studio secondario dell'Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT), ha esaminato l'impatto di due diversi regimi di riduzione della pressione arteriosa, a base di atenololo-tiazide rispetto alla terapia a base di amlodipina-perindopril, sulla terapia derivata valori di pressione aortica centrale e sull'emodinamica in 2199 pazienti.[33] La pressione del polso centrale era un fattore di rischio indipendente per l'esito composito di eventi/procedure cardiovascolari totali e lo sviluppo di compromissione renale. Allo stesso modo, è stato dimostrato che le statine esercitano ulteriori effetti benefici sull'AIx, il risultato del tutto indipendente dal loro effetto primario di riduzione del colesterolo.[36]. Per quanto riguarda il diabete di tipo 2, è stato precedentemente dimostrato che l'aumento dei livelli di adiponectina, secondario al trattamento con i sensibilizzanti insulinici pioglitazone o metformina, può ridurre la rigidità arteriosa.[37] . Per analogia, le incretine, oltre agli effetti stimolatori sulla secrezione di insulina, potrebbero avere un impatto positivo sulla diminuzione della rigidità arteriosa nei pazienti diabetici. Niström et al. hanno dimostrato che il GLP-1 migliora la disfunzione endoteliale in un piccolo gruppo di soggetti con diabete di tipo 2 con malattia coronarica [14]. Tuttavia, l'effetto effettivo di DPP-4 sulla rigidità arteriosa non è stato ancora studiato.

Secondo l'associazione americana del diabete, il trattamento con biguanidi dovrebbe essere iniziato in caso di diagnosi di diabete di tipo 2. Se il livello di glicemia target non viene raggiunto, dovrebbe essere aggiunto un altro farmaco. A questo proposito, non si può sopravvalutare l'importanza di scoprire eventuali effetti aggiuntivi positivi dei farmaci antidiabetici somministrati sulla pressione sanguigna, sulla rigidità arteriosa e sullo stress ossidativo e/o sui marker di infiammazione. Lo scopo della sperimentazione clinica proposta è confrontare gli effetti di due diversi tipi di induttori di insulina, sulfonilurea e incretina, sulla pressione arteriosa, monitorata nell'arco di 24 ore, nonché sui parametri di rigidità arteriosa. Inoltre, la valutazione dei marcatori ematici per lo stress ossidativo, rappresentati da 8-STAT-isoprostano, LDL ossidato e [H202? gruppi carbonilici?], così come di marcatori di infiammazione, rappresentati da TGF-ß, Il-1, Il-6, Il-4, Il-10 e CRP altamente sensibile.

Metodi Lo studio è stato concepito come uno studio prospettico, randomizzato, in singolo cieco, cross-over. Comprenderà 60 pazienti diabetici, di età pari o superiore a 18 anni, trattati con metformina. Saranno arruolati nello studio solo i pazienti con livelli di HbA1C compresi tra il 7% e l'11%. Tutti i pazienti presenteranno il consenso informato scritto per partecipare all'esperimento prima della loro inclusione nello studio.

I criteri di esclusione saranno i seguenti:

• TCC<30
• Una storia di trattamento con incretine o sulfanilurea negli ultimi 3 mesi
• Trattamento con nitrati
• Insufficienza cardiaca incontrollata
• Ipertensione incontrollata e/o qualsiasi cambiamento nei farmaci antipertensivi entro un mese prima dell'inizio dello studio
• Nessun trattamento regolare comprovato con aspirina o statine entro un mese prima dell'inizio dello studio
• Qualsiasi tumore maligno con aspettativa di vita inferiore a 1 anno
• gravidanza

I pazienti inclusi nello studio saranno assegnati in modo casuale a uno dei due gruppi sperimentali: Gruppo A: ricevere sitagliptin, 100 mg in una singola dose giornaliera, Gruppo B: glibenclamide, 5 mg in una singola dose giornaliera. Quest'ultimo dosaggio può essere aumentato, se necessario, a 5 mg due volte al giorno. Dopo 3 mesi, a tutti i pazienti verrà imposto un periodo di wash-out di una settimana durante il quale non verranno somministrati farmaci antidiabetici (esclusa la metformina). Dopo 1 settimana, verrà applicato un protocollo cross-over: gruppo A, trattato in precedenza con sitagliptin, ora riceveranno glibenclamid e, viceversa, il gruppo B inizierà il trattamento con sitagliptin.

I risultati finali primari che si intende ottenere da questo studio sono il rilevamento della rigidità arteriosa, definita come variazione dell'indice di aumento misurato mediante una tecnica non invasiva utilizzando il sistema SphygmoCor disponibile in commercio, e i risultati del monitoraggio della pressione arteriosa nelle 24 ore. I risultati finali secondari sarebbero i parametri dello stress ossidativo, valutati da LDL ossidato e isoprostani, e marcatori dello stato infiammatorio, comprese le misurazioni delle interleuchine pro-infiammatorie e le prestazioni del test CRP altamente sensibile.

Tutti i pazienti arruolati nello studio saranno invitati all'Unità di ricerca e sviluppo di Assaf-Harofeh per tre visite: prima dell'inizio dell'esperimento, dopo 3 mesi e dopo 6 mesi. Verrà registrato il loro peso e la circonferenza addominale; verrà misurata la rigidità arteriosa; quindi, saranno collegati a una fascia per la pressione sanguigna, registrando la loro pressione sanguigna per 24 ore. Ad ogni visita, verranno prelevati 10 ml di sangue periohera per la valutazione di HBA1C, emocromo completo, elettroliti sierici, albumina, lipidi nel sangue, glucosio a digiuno 8F-STAT-Isoprostani, LDL ossidato, ossido nitrico, interleuchine infiammatorie e CRP altamente sensibile (hsCRP) . Verranno inoltre registrati eventuali effetti collaterali dei farmaci ed eventuali reclami in caso di ipoglicemia.