Het effect van sitagliptine op hypertensie, arteriële stijfheid, oxidatieve stress en ontsteking

Achtergrond:

Onlangs is er een nieuwe categorie hypoglycemische therapie ontstaan, gericht op het moduleren van het incretinesysteem bij diabetespatiënten. In vergelijking met andere geneesmiddelen die insulinesecretie induceren, veroorzaken deze middelen geen hypoglykemie. Tot nu toe zijn de differentiële effecten van incretinemodulatoren en de klassieke insuline-inductoren op hypertensie, arteriële stijfheid, ontsteking en oxidatieve stressparameters echter nog niet onderzocht.

Incretines De stijging van de plasma-insulinespiegels na orale toediening van glucose overschrijdt gewoonlijk de niveaus die worden waargenomen na intraveneuze glucosetoediening. Het fenomeen wordt gedefinieerd als het incretine-effect en wordt toegeschreven aan de darmhormonen die vrijkomen na orale toediening van glucose. De twee belangrijkste incretinehormonen zijn glucoseafhankelijk insulinotroop polypeptide (GIP) en glucagonachtig peptide 1 (GLP-1).

Het incretine-effect is verminderd bij patiënten met diabetes type 2. Na orale toediening van glucose worden zowel GIP als GLP-1 uitgescheiden en snel geïnactiveerd door een enzym dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4). Dienovereenkomstig is de halfwaardetijd van actief GLP-1 minder dan 2 min (2). Zowel GIP als GLP-1 stimuleren de insulinesecretie op een glucoseafhankelijke manier. Bovendien is ook aangetoond dat GLP-1 de neogenese en differentiatie van eilandjescellen verhoogt, evenals apoptose van β-cellen bij knaagdieren vermindert. (3-5). Incretines beïnvloeden ook de glucagonsecretie. GIP stimuleert de productie van glucagon (6), terwijl GLP-1 de synthese van de laatste remt (7). Differentiële effecten van de twee peptiden op glucagonsecretie kunnen verantwoordelijk blijken te zijn voor normalisatie van bloedglucose na intraveneuze injectie van GLP-1, maar niet na toediening van GIP of zijn derivaten [7, 8]. Daarom is GLP-1 de enige incretine die is toegepast voor de behandeling van diabetes.

Naast zijn directe insuline/glucagon-activiteiten heeft GLP-1 nog andere extra-pancreaseffecten:

• Het remt de maaglediging en de beweeglijkheid van de dunne darm, waarbij de effecten afhankelijk zijn van stikstofmonoxide (NO) (8).
• Het veroorzaakt verzadiging via een mechanisme van het centrale zenuwstelsel (9).
• Er zijn enkele gegevens die suggereren dat GLP-1-infusie de LV-functie verbetert.
• rGLP-1-infusie verzwakte significant de ontwikkeling van hypertensie bij Dahl Salt-gevoelige ratten [11]. Bij patiënten met diabetes type 2 resulteerde een behandeling met exenatide gedurende 2 jaar ook in verbetering van de bloeddruk [12]
• GLP-1 oefent directe gunstige effecten uit op endotheelafhankelijke vasodilatatie bij gezonde niet-diabetische, niet-rokende normotensieve proefpersonen [13].
• Bij patiënten met diabetes type 2 met coronaire hartziekte verhoogde GLP-1-infusie significant de relatieve veranderingen in de diameter van de arteria brachialis (d.w.z. verbeterde endotheliale disfunctie) [14].

Aangezien de belangrijkste beperking van GLP-1 vanuit farmacokinetisch oogpunt de snelle inactivatie door DPP-4 is, zijn er twee strategieën ontwikkeld. Eén strategie is de ontwikkeling van GLP-1-receptoragonisten (GLP-1-mimetica) die resistent zijn tegen DPP-4, zoals exenatide (Byetta). De andere benadering is om inactivatie van GLP-1 te voorkomen door de DPP-4-enzymactiviteit te remmen.

DPP-4-remmers Muizen met een genetische deletie van DPP-4 hebben een verhoogde glucosetolerantie na orale glucosetoediening in combinatie met verhoogde insulinesecretie. [15] DPP-4-remmer in dierstudies bleek de actieve GLP-1-concentratie te verhogen, de insulinesecretie te verhogen en de glucosetolerantie te verbeteren. [16, 17] Eerdere knaagdierstudies hebben aangetoond dat GLP-1 en zijn analogen de bètacelmassa kunnen verhogen door neogenese en differentiatie van eilandjes te stimuleren en apoptose te remmen.[3]. Een soortgelijk effect kan worden geproduceerd door remming van DPP-4 [18, 19].

Sitagliptine Sitagliptine is een van de twee meest bestudeerde DPP-4-remmers (de andere is vildagliptine). Het is een competitieve omkeerbare remmer van het enzym. Het is een oraal actief medicijn dat snel en efficiënt kan worden opgenomen. Leverinsufficiëntie lijkt de farmacokinetiek van dit geneesmiddel niet te veranderen, maar nierinsufficiëntie verhoogt de circulerende niveaus van sitagliptine. [21] Sitagliptine bleek een goed verdragen en veilig medicijn te zijn, zowel voor monotherapie als voor combinatietherapie met metformine of thiazolidiedionen. Tot nu toe zijn er geen geneesmiddelinteracties waargenomen met de DPP-4-remmers. Recente postmarketingmeldingen van anafylaxie, angio-oedeem en huiduitslag, waaronder het syndroom van Stevens-Johnson, zijn echter naar voren gekomen bij met sitagliptine behandelde patiënten. [22] Het gerapporteerde aantal hypoglykemische voorvallen is erg laag, zoals mag worden verwacht van de door glucose geïnduceerde GLP-1-secretie/-effect.

Van sitagliptine is aangetoond dat het HBA1C verlaagt met 0,8%-1,1%, het nuchtere plasmaglucose verlaagt en de bètacelfunctie-indices verhoogt bij diabetes type 2-patiënten, als enkelvoudige therapie of in combinatie met metformine of thizolidinedionen, in vergelijking met placebo [23 -27]. Sitagliptine en glipizide hebben een vergelijkbaar effect op plasmaglucose bij toediening in combinatie met metforminetherapie. [28]

Arteriële stijfheid en endotheliale disfunctie Verhoging van de arteriële bloeddruk, die de pulserende component van de bloeddruk weerspiegelt en dus arteriële stijfheid, is een bekende risicofactor voor de uitkomst van hart- en vaatziekten.[29-33] Meting van de augmentatie-index (AIx), een niet-invasieve manier om de mate van arteriële stijfheid te beoordelen, is aangetoond dat het coronaire hartziekte (CAD) voorspelt in de hele populatie, evenals bij patiënten met diabetes type 2 [32, 34, 35] . Differentiële effecten van de medicijnen op arteriële stijfheid kunnen gedeeltelijk verantwoordelijk zijn voor de diversiteit van effecten van verschillende antihypertensiva / behandelingen op CAD. De Conduit Artery Function Evaluation (CAFE)-studie, een substudie van de Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT), onderzocht de impact van twee verschillende bloeddrukverlagende regimes, op atenolol-thiazide gebaseerde versus op amlodipine-perindopril gebaseerde therapie, op afgeleide centrale aortadrukwaarden en op hemodynamiek bij 2199 patiënten. [33] Centrale polsdruk was een onafhankelijke risicofactor voor de samengestelde uitkomst van totale cardiovasculaire gebeurtenissen/procedures en de ontwikkeling van nierinsufficiëntie. Evenzo is aangetoond dat statinegeneesmiddelen aanvullende gunstige effecten hebben op AIx, het resultaat dat volledig onafhankelijk is van hun primaire, cholesterolverlagende effect.[36]. Met betrekking tot type 2-diabetes is eerder aangetoond dat een verhoging van de adiponectinespiegels, secundair aan behandeling met de insulinesensibilisatoren pioglitazon of metformine, de arteriële stijfheid kan verminderen.[37] . Naar analogie kunnen incretines, naast stimulerende effecten op de insulinesecretie, een positieve invloed hebben op het verminderen van arteriële stijfheid bij diabetespatiënten. Nyström et al. hebben aangetoond dat GLP-1 de endotheliale disfunctie verbetert bij een kleine groep patiënten met diabetes type 2 met coronaire hartziekte [14]. Het daadwerkelijke effect van DPP-4 op arteriële stijfheid is echter nog niet onderzocht.

Volgens de American Diabetes Association moet bij de diagnose diabetes type 2 een behandeling met biguaniden worden gestart. Als de beoogde glykemie niet wordt bereikt, moet een ander medicijn worden toegevoegd. In dit opzicht kan het belang van het ontdekken van eventuele positieve aanvullende effecten van de toegediende antidiabetica op bloeddruk, arteriële stijfheid en markers van oxidatieve stress en/of ontsteking niet genoeg worden benadrukt. Het doel van de voorgestelde klinische proef is het vergelijken van de effecten van twee verschillende soorten insuline-inductoren, sulfonylureum en incretine, op de bloeddruk, die binnen een periode van 24 uur worden gecontroleerd, evenals op arteriële stijfheidsparameters. Daarnaast beoordeling van bloedmarkers voor oxidatieve stress, zoals vertegenwoordigd door 8-STAT-Isoprostane, geoxideerd LDL en [H202? carbonilgroepen?], evenals markers voor ontsteking, zoals weergegeven door TGF-ß, Il-1, Il-6, Il-4, Il-10 en zeer gevoelige CRP zullen worden uitgevoerd .

Methoden De studie is opgezet als een prospectieve, gerandomiseerde, enkelblinde, cross-over trial. Het omvat 60 diabetespatiënten van 18 jaar of ouder die worden behandeld met metformine. Alleen patiënten met HbA1C-waarden binnen het bereik van 7% - 11% zullen in het onderzoek worden opgenomen. Alle patiënten dienen schriftelijke geïnformeerde toestemming in om deel te nemen aan het experiment voorafgaand aan hun opname in het onderzoek.

De uitsluitingscriteria zijn als volgt:

• GDT<30
• Een voorgeschiedenis van behandeling met incretines of sulfonylureumderivaten gedurende de laatste 3 maanden
• Behandeling met nitraten
• Ongecontroleerd hartfalen
• Ongecontroleerde hypertensie en/of elke wijziging in de hypertensieve medicatie binnen een maand voorafgaand aan het begin van het onderzoek
• Geen bewezen reguliere behandeling met aspirine of statines binnen een maand voor aanvang van de studie
• Elke maligniteit met een levensverwachting van minder dan 1 jaar
• zwangerschap

Patiënten die deelnemen aan het onderzoek zullen willekeurig worden toegewezen aan een van de twee experimentele groepen: Groep A: sitagliptine, 100 mg in een enkele dosis per dag, Groep B: glibenclamide, 5 mg in een enkele dosis per dag. De laatste dosering kan indien nodig worden verhoogd tot tweemaal daags 5 mg. Na 3 maanden wordt aan alle patiënten een wash-outperiode van een week opgelegd waarin geen antidiabetica (uitgezonderd metformine) worden toegediend. Na 1 week wordt een cross-overprotocol toegepast: groep A, eerder behandeld met sitagliptine, krijgt nu glibenclamid en omgekeerd start groep B met de behandeling met sitagliptine.

De primaire eindresultaten die met dit onderzoek moeten worden verkregen, zijn detectie van arteriële stijfheid, gedefinieerd als verandering in augmentatie-index gemeten door middel van een niet-invasieve techniek met behulp van het in de handel verkrijgbare SphygmoCor-systeem, en de resultaten van de 24-uurs bloeddrukmonitoring. De secundaire eindresultaten zouden oxidatieve stressparameters zijn, zoals geëvalueerd door geoxideerde LDL en isoprostanen, en markers van ontstekingsstatus, inclusief metingen van pro-inflammatoire interleukines en prestaties van zeer gevoelige CRP-test.

Alle patiënten die deelnemen aan de studie zullen worden uitgenodigd voor drie bezoeken aan de Research & Development Unit van Assaf-Harofeh: vóór aanvang van het experiment, na 3 maanden en na 6 maanden. Hun gewicht en buikomtrek worden geregistreerd; arteriële stijfheid zal worden gemeten; daarna worden ze aangesloten op een bloeddrukhalster, die hun bloeddruk gedurende 24 uur registreert. Bij elk bezoek wordt 10 ml periohera-bloed afgenomen voor evaluatie van HBA1C, volledig bloedbeeld, serumelektrolyten, albumine, bloedlipiden, nuchtere glucose 8F-STAT-isoprostanen, geoxideerd LDL, stikstofmonoxide, inflammatoire interleukines en zeer gevoelig CRP (hsCRP) . Ook eventuele bijwerkingen van de medicijnen en eventuele klachten over hypoglykemie worden geregistreerd.