Die Wirkung von Sitagliptin auf Bluthochdruck, Arteriensteifigkeit, oxidativen Stress und Entzündungen

Hintergrund:

Vor kurzem ist eine neue Kategorie der hypoglykämischen Therapie aufgetaucht, die darauf abzielt, das Inkretinsystem bei Diabetikern zu modulieren. Im Vergleich zu anderen Arzneimitteln, die eine Insulinsekretion induzieren, verursachen diese Mittel keine Hypoglykämie. Bisher wurden jedoch die unterschiedlichen Wirkungen von Inkretin-Modulatoren und den klassischen Insulininduktoren auf Bluthochdruck, arterielle Steifheit, Entzündung und oxidative Stressparameter noch nicht untersucht.

Inkretine Der Anstieg der Plasmainsulinspiegel nach oraler Glucosegabe übersteigt gewöhnlich die nach intravenöser Glucosegabe beobachteten Werte. Das Phänomen wird als Inkretin-Effekt bezeichnet und den Darmhormonen zugeschrieben, die nach oraler Glukosegabe freigesetzt werden. Die beiden wichtigsten Inkretinhormone sind das Glucose-abhängige Insulinotrope Polypeptid (GIP) und das Glucagon-like Peptide 1 (GLP-1).

Die Wirkung von Inkretin ist bei Patienten mit Typ-2-Diabetes reduziert. Nach oraler Glucosegabe werden sowohl GIP als auch GLP-1 sezerniert und schnell durch das Enzym Dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) inaktiviert. Dementsprechend beträgt die Halbwertszeit von aktivem GLP-1 weniger als 2 min (2). Sowohl GIP als auch GLP-1 stimulieren die Insulinsekretion in einer glukoseabhängigen Weise. Darüber hinaus wurde auch gezeigt, dass GLP-1 die Neogenese und Differenzierung von Inselzellen erhöht sowie die Apoptose von β-Zellen in Nagetieren verringert. (3-5). Inkretine beeinflussen auch die Glukagonsekretion. GIP stimuliert die Glucagonproduktion (6), während GLP-1 die Synthese des letzteren hemmt (7). Unterschiedliche Wirkungen der beiden Peptide auf die Glukagonsekretion könnten sich als verantwortlich für die Normalisierung des Blutzuckers nach intravenöser Injektion von GLP-1 erweisen, nicht jedoch nach Verabreichung von GIP oder seinen Derivaten [7, 8]. Daher ist GLP-1 das einzige Inkretin, das zur Behandlung von Diabetes eingesetzt wurde.

Zusätzlich zu seinen direkten Insulin/Glukagon-Aktivitäten hat GLP-1 andere extrapankreatische Wirkungen:

• Es hemmt die Magenentleerung und die Dünndarmmotilität, wobei die Wirkung von Stickstoffmonoxid (NO) abhängt (8).
• Es induziert Sättigung durch einen Mechanismus des zentralen Nervensystems (9).
• Es gibt einige Daten, die darauf hindeuten, dass die GLP-1-Infusion die LV-Funktion verbessert.
• Die rGLP-1-Infusion schwächte die Entwicklung von Bluthochdruck bei Dahl-Salz-empfindlichen Ratten signifikant ab [11]. Bei Patienten mit Typ-2-DM führte die Behandlung mit Exenatid über 2 Jahre auch zu einer Verbesserung des Blutdrucks [12]
• GLP-1 übt direkte vorteilhafte Wirkungen auf die Endothel-abhängige Vasodilatation bei gesunden nicht-diabetischen Nichtrauchern mit normalem Blutdruck aus [13].
• Bei Typ-2-Diabetikern mit koronarer Herzkrankheit erhöhte die GLP-1-Infusion signifikant die relativen Veränderungen des Brachialarteriendurchmessers (d. h. verbesserte endotheliale Dysfunktion) [14].

Da die Haupteinschränkung von GLP-1 aus pharmakokinetischer Sicht seine schnelle Inaktivierung durch DPP-4 ist, wurden zwei Strategien entwickelt. Eine Strategie ist die Entwicklung von GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1-Mimetika), die gegen DPP-4 resistent sind, wie Exenatid (Byetta). Der andere Ansatz besteht darin, die Inaktivierung von GLP-1 durch Hemmung der DPP-4-Enzymaktivität zu verhindern.

DPP-4-Inhibitoren Mäuse mit einer genetischen Deletion von DPP-4 haben eine erhöhte Glukosetoleranz nach oraler Glukosegabe in Verbindung mit einer verstärkten Insulinsekretion. [15] Der DPP-4-Hemmer hat in Tierversuchen gezeigt, dass er die aktive GLP-1-Konzentration erhöht, die Insulinsekretion erhöht und die Glukosetoleranz verbessert. [16, 17] Frühere Studien an Nagetieren haben gezeigt, dass GLP-1 und seine Analoga die Beta-Zellmasse erhöhen können, indem sie die Neogenese und Differenzierung der Inselzellen stimulieren und die Apoptose hemmen.[3] Ein ähnlicher Effekt kann durch DPP-4-Hemmung erzeugt werden [18, 19].

Sitagliptin Sitagliptin ist einer der zwei am besten untersuchten DPP-4-Inhibitoren (der andere ist Vildagliptin). Es ist ein kompetitiver reversibler Inhibitor des Enzyms.[20] Es ist ein oral wirksames Medikament, das schnell und effizient absorbiert werden kann. Eine Leberinsuffizienz scheint die Pharmakokinetik dieses Arzneimittels nicht zu verändern, jedoch erhöht eine Niereninsuffizienz die zirkulierenden Sitagliptin-Spiegel. [21] Sitagliptin erwies sich als gut verträgliches und sicheres Medikament, sowohl für die Monotherapie als auch für die Kombinationstherapie mit Metformin oder Thiazoldiedionen. Bisher wurden keine Arzneimittelwechselwirkungen mit den DPP-4-Inhibitoren beobachtet. Allerdings sind kürzlich nach Markteinführung Berichte über Anaphylaxie, Angioödem und Hautausschläge, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, bei mit Sitagliptin behandelten Patienten aufgetaucht. [22] Die gemeldeten Zahlen hypoglykämischer Ereignisse waren sehr gering, wie aufgrund der Glucose-induzierten GLP-1-Sekretion/-Wirkung zu erwarten war.

Es wurde gezeigt, dass Sitagliptin den HBA1C-Wert um 0,8 % bis 1,1 % senkt, den Nüchternplasmaglukosespiegel senkt und die Betazellfunktionsindizes bei Patienten mit Typ-2-Diabetes als Einzeltherapie oder in Kombination mit Metformin oder Thizolidindione im Vergleich zu Placebo erhöht [23 -27]. Sitagliptin und Glipizid haben eine ähnliche Wirkung auf den Plasmaglukosespiegel, wenn sie in Kombination mit einer Metformin-Therapie verabreicht werden. [28]

Arterielle Steifheit und endotheliale Dysfunktion Der Anstieg des arteriellen Blutdrucks, der die pulsierende Komponente des Blutdrucks und damit die arterielle Steifheit widerspiegelt, ist ein bekannter Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen.[29-33] Die Messung des Augmentationsindex (AIx), eine nicht-invasive Methode zur Bestimmung der Arteriensteifigkeit, hat gezeigt, dass sie die koronare Herzkrankheit (KHK) in der gesamten Bevölkerung sowie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes vorhersagt [32, 34, 35] . Unterschiedliche Wirkungen der Medikamente auf die Arteriensteifigkeit können teilweise für die Vielfalt der Auswirkungen verschiedener blutdrucksenkender Medikamente/Behandlungen auf KHK verantwortlich sein.[33] Die Conduit Artery Function Evaluation (CAFE)-Studie, eine Unterstudie der Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT), untersuchte die Auswirkungen von zwei verschiedenen blutdrucksenkenden Regimen, einer auf Atenolol-Thiazid basierenden versus einer auf Amlodipin-Perindopril basierenden Therapie, auf abgeleitete zentrale Aortendruckwerte und Hämodynamik bei 2199 Patienten.[33] Der zentrale Pulsdruck war ein unabhängiger Risikofaktor für das kombinierte Ergebnis der gesamten kardiovaskulären Ereignisse/Eingriffe und der Entwicklung einer Nierenfunktionsstörung. In ähnlicher Weise wurde gezeigt, dass Statin-Medikamente zusätzliche vorteilhafte Wirkungen auf AIx ausüben, wobei das Ergebnis völlig unabhängig von ihrer primären, cholesterinsenkenden Wirkung ist [36]. In Bezug auf Typ-2-Diabetes wurde zuvor gezeigt, dass ein Anstieg der Adiponektinspiegel infolge einer Behandlung mit den Insulin-Sensitizern Pioglitazon oder Metformin die Arteriensteifigkeit verringern kann.[37] . In Analogie dazu könnten Inkretine neben stimulierenden Wirkungen auf die Insulinsekretion einen positiven Einfluss auf die Verringerung der arteriellen Steifigkeit bei Diabetikern haben. Nyström et al. haben gezeigt, dass GLP-1 die endotheliale Dysfunktion bei einer kleinen Gruppe von Patienten mit Typ-2-Diabetes und koronarer Herzkrankheit verbessert [14]. Die tatsächliche Wirkung von DPP-4 auf die arterielle Steifigkeit wurde jedoch noch nicht untersucht.

Laut der American Diabetes Association sollte bei Diagnose eines Typ-2-Diabetes eine Behandlung mit Biguaniden begonnen werden. Wird der angestrebte Blutzuckerspiegel nicht erreicht, sollte ein weiteres Medikament hinzugefügt werden. In diesem Zusammenhang kann die Wichtigkeit nicht genug betont werden, positive zusätzliche Wirkungen, falls vorhanden, der verabreichten Antidiabetika auf Blutdruck, arterielle Steifheit und oxidativen Stress und/oder Entzündungsmarker zu entdecken. Der Zweck der vorgeschlagenen klinischen Studie besteht darin, die Wirkungen von zwei verschiedenen Arten von Insulininduktoren, Sulfonylharnstoff und Inkretin, auf den Blutdruck, der innerhalb von 24 Stunden überwacht wird, sowie auf Parameter der arteriellen Steifigkeit zu vergleichen. Zusätzlich Bestimmung von Blutmarkern für oxidativen Stress, repräsentiert durch 8-STAT-Isoprostan, oxidiertes LDL und [H202? Carbonil-Gruppen?] sowie von Markern für Entzündungen, wie sie durch TGF-ß, Il-1, Il-6, Il-4, Il-10 und hochsensitives CRP repräsentiert werden, durchgeführt.

Methoden Die Studie wurde als prospektive, randomisierte, einfach verblindete Crossover-Studie konzipiert. Es wird 60 Diabetiker ab 18 Jahren umfassen, die mit Metformin behandelt werden. In die Studie werden nur Patienten mit HbA1C-Werten zwischen 7 % und 11 % aufgenommen. Alle Patienten müssen vor ihrer Aufnahme in die Studie eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an dem Experiment einreichen.

Die Ausschlusskriterien werden wie folgt sein:

• CCT<30
• Eine Behandlung mit Inkretinen oder Sulfonylharnstoffen in der Vorgeschichte während der letzten 3 Monate
• Behandlung mit Nitraten
• Unkontrollierte Herzinsuffizienz
• Unkontrollierter Bluthochdruck und/oder jede Änderung der Bluthochdruck-Medikamente innerhalb eines Monats vor Beginn der Studie
• Keine nachgewiesene regelmäßige Behandlung mit Aspirin oder Statinen innerhalb eines Monats vor Studienbeginn
• Jede Malignität mit einer Lebenserwartung von weniger als 1 Jahr
• Schwangerschaft

Die in die Studie aufgenommenen Patienten werden nach dem Zufallsprinzip einer der beiden Versuchsgruppen zugeteilt: Gruppe A: Sitagliptin, 100 mg als Einzeldosis täglich, Gruppe B: Glibenclamid, 5 mg als Einzeldosis täglich. Die letztgenannte Dosierung kann bei Bedarf auf 5 mg zweimal täglich erhöht werden. Nach 3 Monaten wird allen Patienten eine einwöchige Auswaschphase auferlegt, während der keine Antidiabetika (außer Metformin) verabreicht werden. Nach 1 Woche wird ein Cross-Over-Protokoll angewendet: Gruppe A, früher behandelt mit Sitagliptin, erhalten nun Glibenclamid und umgekehrt beginnt Gruppe B mit der Behandlung mit Sitagliptin.

Die primären Endergebnisse, die aus dieser Studie erzielt werden sollen, sind der Nachweis der Arteriensteifigkeit, definiert als Änderung des Augmentationsindex, gemessen mit einer nicht-invasiven Technik unter Verwendung des kommerziell erhältlichen SphygmoCor-Systems, und die Ergebnisse der 24-Stunden-Blutdrucküberwachung. Die sekundären Endergebnisse wären oxidative Stressparameter, die durch oxidiertes LDL und Isoprostane bewertet werden, und Marker des Entzündungsstatus, einschließlich Messungen von entzündungsfördernden Interleukinen und die Durchführung eines hochempfindlichen CRP-Tests.

Alle in die Studie aufgenommenen Patienten werden zu drei Besuchen in die Forschungs- und Entwicklungsabteilung von Assaf-Harofeh eingeladen: vor Beginn des Experiments, nach 3 Monaten und nach 6 Monaten. Ihr Gewicht und ihr Bauchumfang werden aufgezeichnet; arterielle Steifigkeit wird gemessen; Anschließend werden sie an ein Blutdruckhalfter angeschlossen und ihr Blutdruck wird 24 Stunden lang aufgezeichnet. Bei jedem Besuch werden 10 ml Periohera-Blut entnommen, um HBA1C, großes Blutbild, Serumelektrolyte, Albumin, Blutfette, Nüchternglukose 8F-STAT-Isoprostane, oxidiertes LDL, Stickstoffmonoxid, entzündliche Interleukine und hochempfindliches CRP (hsCRP) zu beurteilen. . Auch eventuelle Nebenwirkungen der Medikamente und eventuelle Beschwerden im Falle einer Hypoglykämie werden erfasst.