L'uso del progesterone per ridurre la nascita pretermine

A. Introduzione La nascita pretermine si verifica nel 7-12% di tutti i parti, ma rappresenta oltre l'85% di tutta la morbilità e mortalità perinatale.1 Nonostante molte strategie per ridurre l'incidenza della nascita pretermine, nessuna è stata totalmente efficace. Un trattamento che si è mostrato promettente in precedenti piccoli studi è stata la somministrazione profilattica di composti progestinici.2,3 Tuttavia, le segnalazioni di efficacia sono state contrastanti con alcune che mostravano benefici4,5 mentre altre no.6,7 Più recentemente, due studi clinici randomizzati si sono dimostrati molto promettenti8,9 e hanno rivelato una significativa diminuzione delle nascite pretermine tra le donne che hanno ricevuto 17 alfa-idrossiprogesterone caproato (17P)8, ovvero 100 mg di progesterone somministrati per supposta vaginale a settimana.9 In effetti, il supporto dell'American College of Obstetricians and Gynecologists e March of Dimes e altri hanno reso questo trattamento lo standard di cura in molte aree del paese.

I limiti di questi studi sono che hanno numeri piccoli e un tasso di parto pretermine superiore al previsto tra i pazienti trattati con placebo. A causa della precedente controversia sull'efficacia del progesterone rilevata negli anni '70 e '80, spetta ad altri centri condurre nuove prove sperimentali nel tentativo di confermare i loro risultati. In secondo luogo, gli studi erano limitati alle gravidanze singole che erano "a rischio" di parto pretermine, quindi non esaminavano tre gruppi con il più alto tasso di parto pretermine: 1.) gestazioni multifetali e insufficienza cervicale; 2.) Coloro che hanno parto pretermine nella gravidanza in corso che sono stati tocolizzati; 3.) Donne con rottura prematura prematura delle membrane.

Lo scopo del presente studio è confermare, se possibile, i risultati delle indagini più recenti8,9 utilizzando la stessa popolazione di pazienti e, inoltre, studieremo l'effetto del progesterone rispetto al placebo nella prevenzione del parto precoce tra le gestazioni multifetali nelle donne che sono state diagnosi di parto pretermine nella gravidanza in corso.

B. Scopo specifico Lo scopo di questo studio è confrontare il progesterone (100 mg di progesterone alla settimana) per accertare se vi è una riduzione della nascita pretermine e della successiva morbilità neonatale tra i pazienti che ricevono il farmaco attivo. Se è possibile dimostrare che il trattamento settimanale con questo agente riduce l'incidenza del parto pretermine e dei suoi esiti avversi surrogati nel neonato, avrà un impatto importante sui pazienti e sul sistema di erogazione dell'assistenza sanitaria.

C. Motivazione Il progesterone, come indicato nell'Introduzione, ha dimostrato in alcuni studi, ma non in tutti, di ridurre l'incidenza del parto pretermine e gli effetti avversi della prematurità. È stato dimostrato che il progesterone riduce il numero di recettori dell'ossitocina nel miometrio ed è responsabile nelle donne in gravidanza a breve termine del blocco dell'inizio del travaglio. L'uso settimanale di questo composto, se efficace, sarebbe di gran lunga superiore agli agenti tocolitici attualmente disponibili.

D. Rapporto beneficio/rischio Non sono noti danni alla madre/feto/bambino della terapia con progesterone. Questo composto è stato utilizzato nelle prime gravidanze a rischio di aborto e successivamente in gravidanza per ridurre l'incidenza della prematurità, come indicato nell'introduzione. Per quanto riguarda i benefici, se questo trattamento si dimostrerà efficace, potrebbe prolungare la gravidanza, riducendo così la significativa morbilità neonatale, nonché i costi e le spese emotive di tali gravidanze.

E. Popolazione di pazienti I pazienti saranno reclutati dalle cliniche perinatali del Centro medico dell'Università del Mississippi, dal servizio antepartum e dall'area del travaglio e del parto. A tutti i pazienti che soddisfano i criteri di ammissione verrà offerta la partecipazione allo studio.

F. Materiali e metodi Alle pazienti visitate presso le Cliniche perinatali dell'Università del Mississippi, il reparto Antepartum o l'area del travaglio e del parto con travaglio pretermine o che sono a rischio di travaglio pretermine e che soddisfano altri criteri di ammissione (senza avere criteri di esclusione) verrà offerta la partecipazione di questo studio.

Protocollo dello studio Ai pazienti che soddisfano i criteri di inclusione verrà spiegato loro lo studio, compresi i benefici, i rischi e la terapia alternativa. I pazienti che non desiderano partecipare allo studio riceveranno il nostro attuale regime di prevenzione delle nascite pretermine (osservazione, valutazione dei fattori di rischio, steroidi, progesterone, ecc.). Se accettano l'inclusione nello studio dopo la spiegazione di cui sopra, verranno randomizzati mediante l'uso di buste opache sigillate numerate in sequenza per ricevere progesterone o un'iniezione di placebo su base settimanale. I pazienti con fattori di rischio per parto pretermine (parto pretermine precedente) saranno randomizzati separatamente dalle gestazioni multifetali o cerchiaggio cervicale e anche i pazienti con parto pretermine nella gravidanza in corso e rottura pretermine delle membrane saranno randomizzati separatamente (quattro gruppi in totale) . Né i pazienti né i partecipanti sapranno a quale gruppo (placebo vs. progesterone) sono assegnati poiché la farmacia manterrà il programma di randomizzazione e erogherà le due soluzioni in siringhe identiche per scopi ciechi.

Il trattamento inizierà a diverse età gestazionali a seconda dei quattro gruppi sopra indicati. Ad esempio, la gestazione multifetale a causa della loro incidenza di travaglio in età gestazionale precedente, inizierà il trattamento a 20 settimane di gestazione. Quelli nel travaglio pretermine con l'attuale gruppo di gravidanza o rottura prematura delle membrane inizieranno la loro terapia dopo il ricovero in ospedale dopo la stabilizzazione. Tutti i pazienti interromperanno la terapia a 34 settimane complete di gestazione.

Dopo l'inclusione nello studio, l'assistenza prenatale sarà esattamente la stessa del nostro standard per tali pazienti a rischio di parto anticipato, ad eccezione della somministrazione settimanale del medicinale in studio o del placebo. Ad esempio, le visite prenatali settimanali, gli esami cervicali, gli ultrasuoni, gli steroidi e/o il trattamento tocolitico (somministrati quando viene diagnosticato un travaglio pretermine) saranno gli stessi indipendentemente dal gruppo a cui la paziente è stata randomizzata. Tutti i gruppi avranno una provetta di sangue prelevata dal cordone placentare al momento del parto. Non ci saranno visite o costi aggiuntivi dovuti allo studio stesso.

F. Analisi dei dati L'analisi dei dati avverrà secondo la metodologia statistica standard.

VI. Numero di pazienti necessari:

Una stima della dimensione del campione indica che 320 pazienti (40 in ciascuno dei quattro gruppi di trattamento e placebo) saranno necessari per avere una potenza dell'80% nel rilevare una significatività <0,05 nel numero di nascite pretermine. Si prevede che sarà necessario un periodo di tempo di circa due anni per iscrivere questo numero di partecipanti.