Zastosowanie progesteronu w celu zmniejszenia liczby przedwczesnych porodów

A. Wstęp Poród przedwczesny występuje w przypadku 7-12% wszystkich porodów, ale odpowiada za ponad 85% wszystkich zachorowań i zgonów okołoporodowych.1 Pomimo wielu strategii ograniczania częstości porodów przedwczesnych, żadna nie była całkowicie skuteczna. Jedną z metod leczenia, która okazała się obiecująca we wcześniejszych małych próbach, było profilaktyczne podawanie związków progestagennych.2,3 Jednak doniesienia o skuteczności były mieszane i niektóre wykazywały korzyści4,5, podczas gdy inne nie.6,7 Niedawno dwa randomizowane badania kliniczne dały duże nadzieje8,9 i ujawniły znaczny spadek liczby porodów przedwczesnych wśród kobiet, które otrzymywały 17-kaproinian alfa-hydroksyprogesteronu (17P)8 lub 100 mg progesteronu w czopkach dopochwowych tygodniowo.9 Rzeczywiście, wsparcie ze strony American College of Obstetricians and Gynecologists oraz March of Dimes i innych sprawiło, że to leczenie stało się standardem opieki w wielu regionach kraju.

Ograniczenia tych badań polegają na tym, że mają one niewielką liczbę, a także wyższy niż oczekiwano wskaźnik porodów przedwczesnych wśród pacjentek otrzymujących placebo. Ze względu na wcześniejsze kontrowersje co do skuteczności progesteronu odnotowane w latach 70-tych - 80-tych na innych ośrodkach ciąży obowiązek przeprowadzenia nowych badań naukowych w celu potwierdzenia ich wyników. Po drugie, badania ograniczono do ciąż pojedynczych, które były „zagrożone” porodem przedwczesnym, nie obejmując zatem trzech grup z najwyższym odsetkiem porodów przedwczesnych: 1.) ciąże wielopłodowe i niewydolność szyjki macicy; 2.) Ci, którzy mieli poród przedwczesny w obecnej ciąży, którzy zostali poddani tokolizie; 3.) Kobiety z przedwczesnym pęknięciem błon płodowych.

Celem obecnego badania jest potwierdzenie, jeśli to możliwe, wyników najnowszych badań8,9 z wykorzystaniem tej samej populacji pacjentów, a ponadto zbadamy wpływ progesteronu w porównaniu z placebo w zapobieganiu przedwczesnemu porodowi wśród ciąż wielopłodowych u kobiet, które zostały zdiagnozowano poród przedwczesny w obecnej ciąży.

B. Cel szczegółowy Celem tego badania jest porównanie progesteronu (100 mg progesteronu tygodniowo) w celu ustalenia, czy występuje zmniejszenie liczby przedwczesnych porodów i późniejszej zachorowalności noworodków wśród pacjentek otrzymujących aktywny lek. Jeśli można wykazać, że cotygodniowe leczenie tym środkiem zmniejsza częstość występowania porodu przedwczesnego i jego zastępczych działań niepożądanych u noworodków, będzie to miało duży wpływ na pacjentów i system opieki zdrowotnej.

C. Uzasadnienie W niektórych, ale nie we wszystkich badaniach wykazano, że progesteron, jak wskazano we wstępie, zmniejsza częstość występowania porodu przedwczesnego i działań niepożądanych wcześniactwa. Wykazano, że progesteron zmniejsza liczbę receptorów oksytocyny w mięśniówce macicy i odpowiada za blokowanie początku porodu u kobiet w bliskiej ciąży. Cotygodniowe stosowanie tego związku, jeśli jest skuteczne, byłoby znacznie lepsze niż obecnie dostępne środki tokolityczne.

D. Stosunek korzyści do ryzyka Nie są znane żadne szkodliwe skutki terapii progesteronem dla matki/płodu/niemowlęcia. Związek ten stosowano we wczesnych ciążach zagrożonych aborcją, jak również w późniejszych ciążach w celu zmniejszenia częstości występowania wcześniactwa, jak zauważono we wstępie. Z korzystnej strony, jeśli to leczenie okaże się skuteczne, może przedłużyć ciążę, a tym samym zmniejszyć znaczną zachorowalność noworodków, a także koszty emocjonalne i wydatki związane z takimi ciążami.

E. Populacja pacjentów Pacjenci będą rekrutowani z klinik perinatalnych Centrum Medycznego Uniwersytetu Mississippi, usług przedporodowych oraz z obszaru porodu. Wszyscy pacjenci spełniający kryteria przyjęcia zostaną zaoferowani do udziału w badaniu.

F. Materiały i metody Pacjentki przyjmowane do klinik perinatalnych Uniwersytetu Mississippi, oddziału przedporodowego lub oddziału porodowego z porodem przedwczesnym lub zagrożone porodem przedwczesnym i spełniające inne kryteria przyjęcia (bez kryteriów wykluczających) otrzymają propozycję udziału w to badanie.

Protokół badania Pacjentom spełniającym kryteria włączenia zostanie wyjaśnione badanie, w tym korzyści, ryzyko i alternatywna terapia. Pacjentki, które nie chcą uczestniczyć w badaniu, otrzymają nasz aktualny schemat zapobiegania porodom przedwczesnym (obserwacja, ocena czynników ryzyka, sterydy, progesteron itp.). Jeśli zgodzą się na włączenie do badania po powyższym wyjaśnieniu, zostaną losowo przydzieleni przez użycie kolejno ponumerowanych, zapieczętowanych nieprzezroczystych kopert do otrzymywania progesteronu lub zastrzyku placebo co tydzień. Pacjentki z czynnikami ryzyka porodu przedwczesnego (przebyty poród przedwczesny) zostaną losowo przydzielone oddzielnie od ciąż wielopłodowych lub szwu szyjki macicy, a pacjentki z porodem przedwczesnym w bieżącej ciąży, jak również z przedwczesnym pęknięciem błon płodowych, również zostaną losowo przydzielone oddzielnie (łącznie cztery grupy). . Ani pacjenci, ani uczestnicy nie będą wiedzieli, do której grupy (placebo czy progesteron) zostali przydzieleni, ponieważ apteka zachowa harmonogram randomizacji i wyda oba roztwory w identycznych strzykawkach w celu zaślepienia.

Leczenie rozpocznie się w różnym wieku ciążowym, w zależności od czterech wymienionych powyżej grup. Na przykład ciąża wielopłodowa ze względu na częstość porodu we wcześniejszym wieku ciążowym rozpocznie leczenie w 20 tygodniu ciąży. Poród przedwczesny z obecną grupą ciąż lub przedwczesnym pęknięciem błon płodowych rozpocznie terapię po przyjęciu do szpitala po ustabilizowaniu. Wszystkie pacjentki zakończą terapię w ukończonym 34. tygodniu ciąży.

Po włączeniu do badania opieka prenatalna będzie dokładnie taka sama, jak nasz standard dla pacjentek zagrożonych wczesnym porodem, z wyjątkiem cotygodniowego podawania badanego leku lub placebo. Na przykład cotygodniowe wizyty prenatalne, badania szyjki macicy, ultradźwięki, sterydy i/lub leczenie tokolityczne (stosowane w przypadku rozpoznania porodu przedwczesnego) będą takie same niezależnie od grupy, do której pacjentka zostanie losowo przydzielona. Wszystkie grupy otrzymają jedną probówkę krwi pobraną z pępowiny w momencie porodu. Samo badanie nie wiąże się z dodatkowymi wizytami ani kosztami.

F. Analiza danych Analiza danych zostanie przeprowadzona zgodnie ze standardową metodologią statystyczną.

VI. Liczba potrzebnych pacjentów:

Oszacowanie wielkości próby wskazuje, że potrzeba będzie 320 pacjentów (40 w każdej z czterech grup – leczenia i placebo), aby uzyskać 80% moc wykrywania istotności < 0,05 w liczbie porodów przedwczesnych. Przewiduje się, że rejestracja takiej liczby uczestników zajmie około dwóch lat.