Regimi antibiotici semplificati per il trattamento ambulatoriale della sospetta sepsi nei neonati e nei lattanti in Bangladesh

Sebbene molti paesi in via di sviluppo abbiano assistito a un calo della mortalità infantile sia post-neonatale che di 1-4 anni, i tassi di mortalità neonatale sono rimasti relativamente costanti, con una stima di 4 milioni di morti neonatali annuali a livello globale (Lawn et al, 2005). Quasi tutte le morti neonatali (99%) si verificano nei paesi in via di sviluppo (Bryce et al., 2005; Ahmad et al., 2007). In molti di questi contesti, il tasso di parto a domicilio è alto e l'assistenza al parto da parte di personale qualificato è bassa, portando molti bambini a nascere in condizioni non igieniche (Bhutta et al., 2005). La nascita in questi contesti è accompagnata da un alto tasso di infezioni sia nelle madri che nei neonati. È stato stimato che circa 1 neonato su 5 sviluppa infezioni potenzialmente letali (Stoll, 1997). Diversi interventi preventivi contro le infezioni neonatali, tra cui l'immunizzazione con tossoide tetanico per le donne in gravidanza, l'allattamento al seno precoce ed esclusivo e l'uso di kit per il parto puliti sono stati identificati e incorporati in molti programmi (Bhutta et al., 2005). Tuttavia, le infezioni neonatali rimangono la causa più importante di morte neonatale. A livello globale, si stima che un terzo delle morti neonatali siano attribuite a infezioni (Lawn 2005). In contesti caratterizzati da alti tassi di mortalità neonatale, la percentuale di morti neonatali dovute a infezioni è stata stimata intorno al 50% (Bang 1999; Lawn 2005; Baqui 2006). Queste morti infettive includono sepsi, polmonite, tetano, meningite e diarrea. Un ulteriore 27% dei decessi neonatali è legato alla nascita prematura e le infezioni sono la causa diretta di molti di questi neonati prematuri. Pertanto, sono urgentemente necessarie strategie per l'identificazione tempestiva e la gestione delle infezioni nei bambini piccoli (0-59 giorni), compresi i neonati.

Attuali opzioni terapeutiche: Cure ospedaliere L'OMS raccomanda che tutti i casi di sospetta infezione grave nei bambini piccoli (0-59 giorni) siano trattati in ospedale con un ciclo di 7-10 giorni di antibiotici iniettabili - penicillina (o ampicillina) e gentamicina. Tuttavia, in molti paesi in via di sviluppo, questa assistenza spesso non è disponibile o accessibile, o non è accettabile per le famiglie. Inoltre, in contesti con poche risorse, affidarsi a una strategia di ricovero ospedaliero di neonati con sospetta infezione grave presenta una serie di svantaggi intrinseci. In primo luogo, in molti contesti, la stragrande maggioranza dei bambini che vengono indirizzati potrebbe non essere in grado di raggiungere l'ospedale (Peterson et al., 2004) e potrebbe non ricevere il trattamento, aumentando il rischio di morte. In secondo luogo, l'ospedalizzazione di routine e l'uso di antibiotici iniettabili, per via endovenosa o intramuscolare, aumenta sostanzialmente il costo dell'assistenza sanitaria (Al-Eidan et al., 1999) e spesso i letti ospedalieri non sono disponibili per ricoverare tutti i bambini con sospetta infezione grave. In terzo luogo, l'ospedalizzazione aumenta il rischio di esposizione a patogeni nosocomiali resistenti a più farmaci che sono sempre più difficili da trattare (Jarvis WR, 2004; Pong et al., 2004).

Evidenze di approcci alternativi:

Strategie per la gestione comunitaria delle infezioni nei bambini piccoli sono state sviluppate e valutate in diversi contesti di ricerca (Bang et al., 1999; Baqui et al., 2007; Kanal et al., 2007). Il nostro gruppo, noto come Projahnmo, ha recentemente completato una sperimentazione di un pacchetto di interventi materni e neonatali nel distretto di Sylhet, in Bangladesh, e ha dimostrato una significativa riduzione della mortalità neonatale (Baqui et al., 2008b). In uno dei bracci di intervento, abbiamo formato gli operatori sanitari della comunità di villaggio per valutare i neonati e gestire i neonati con infezioni gravi utilizzando un algoritmo simile a quello utilizzato nella gestione integrata dell'infanzia e delle malattie neonatali (IMNCI). La gestione includeva il rinvio dei neonati con segni di infezione grave a un fornitore qualificato e il trattamento domiciliare nei casi di insuccesso del rinvio. Se il rinvio falliva ma i genitori acconsentivano al trattamento domiciliare, i CHW trattavano i neonati con infezioni gravi utilizzando penicillina procaina iniettabile e gentamicina. Per le infezioni gravi, il tasso di conformità al rinvio è stato solo del 34% e l'accettazione del trattamento domiciliare è stata del 43%. Il tasso di mortalità è stato del 4,4% per quelli curati da CHW, del 14,2% per quelli curati da operatori sanitari qualificati e del 28,5% per coloro che non hanno ricevuto cure o che sono stati curati da operatori non qualificati. Dopo aver controllato le differenze nelle caratteristiche di base e nei segni di malattia tra i gruppi di trattamento, i neonati trattati da CHW avevano un rapporto di rischio di 0,22 (intervallo di confidenza al 95% 0,07-0,71) per la morte durante il periodo neonatale e quelli trattati da fornitori qualificati avevano un rapporto di rischio di 0,60 (intervallo di confidenza al 95% di 0,37-0,99), rispetto ai neonati che non hanno ricevuto alcun trattamento o sono stati curati da fornitori non addestrati (Baqui et al., 2007; Baqui et al., 2008a). Questi dati suggeriscono che il trattamento dei neonati da parte dei CHW era generalmente accettabile per la comunità. Il trattamento domiciliare della sospetta sepsi nei neonati da parte dei CHW è efficace in contesti con poche risorse.

Ci sono, tuttavia, grandi sfide associate alle attuali strategie basate sulla comunità per la terapia iniettabile. In primo luogo, è difficile garantire la disponibilità di operatori sanitari qualificati in grado di somministrare quotidianamente in modo sicuro e ottimale antibiotici iniettabili per 7-10 giorni e garantire forniture e garanzia di qualità. In secondo luogo, un regime di terapia antibiotica parenterale da 7 a 10 giorni presenta sfide specifiche per l'accettazione e la compliance da parte della comunità. In terzo luogo, l'uso non controllato dell'iniezione a livello di comunità può essere pericoloso e può aumentare il rischio di trasmissione dell'HIV, dell'epatite e di altre malattie virali attraverso l'uso di aghi contaminati (Simonsen et al., 1999). Pertanto, è importante ridurre il numero di iniezioni da utilizzare nella comunità. Inoltre, il razionale per 7-10 giorni di terapia antibiotica parenterale non è del tutto stabilito. La terapia iniettabile viene scelta a causa della percezione che sia il regime più efficace nel trattamento della malattia grave. Per alcune infezioni neonatali, tuttavia, regimi alternativi come una combinazione di terapia parenterale e orale o il passaggio a un antibiotico orale dopo il trattamento iniziale per 2-3 giorni con antibiotici iniettabili possono essere ugualmente efficaci.

Per superare gli svantaggi del ricovero e le sfide della terapia iniettabile basata sulla comunità, una recente ricerca ha esaminato il potenziale uso del trattamento orale per la polmonite grave nei bambini più grandi. Hazir et al (2008) hanno recentemente riportato i risultati di uno studio di equivalenza in aperto condotto in sette siti di studio in Pakistan. 2.037 bambini di età compresa tra 3 e 59 mesi con polmonite grave sono stati assegnati in modo casuale a ricovero iniziale e ampicillina parenterale (100 mg/kg al giorno in quattro dosi) per 48 ore, seguito da 3 giorni di amoxicillina orale (80-90 mg/kg per giorno in due dosi; n=1012) o al trattamento domiciliare per 5 giorni con amoxicillina orale (80-90 mg/kg al giorno in due dosi; n=1025). Le valutazioni di follow-up sono state effettuate nei giorni 1, 3, 6 e 14 dopo l'arruolamento. Non c'era alcuna differenza nei tassi di fallimento del trattamento (peggioramento clinico) entro il giorno 7 tra il gruppo ospedalizzato (8,6%) e il gruppo ambulatoriale (7,5%; differenza di rischio 1•1%; IC 95% da -1•3 a 3•5). Questo risultato suggerisce di autorizzare gli operatori sanitari di primo livello a gestire i bambini gravemente malati quando il rinvio è difficile. Alti tassi di fallimento erano associati alla giovane età, alla respirazione molto veloce e al basso peso per l'età. Questi risultati suggeriscono che potrebbe non essere sicuro trattare i bambini piccoli con sospetta infezione grave con il solo antibiotico orale.

Priorità di ricerca globale: regime antibiotico semplificato per le infezioni nei bambini piccoli

Nell'autunno del 2007, Saving Newborn Lives (SNL) di Save the Children-US, USAID e OMS hanno convocato una consultazione globale per esaminare i nuovi risultati dello studio sulla gestione delle infezioni nei bambini piccoli in contesti comunitari e per guidare le future priorità di ricerca. Sulla base dei risultati della ricerca esistente in quel momento, i partecipanti alla consultazione hanno concluso che non vi erano ancora prove sufficienti per formulare raccomandazioni politiche per i programmi globali. La consultazione ha incaricato la ricerca futura di testare la combinazione ottimale di regimi antibiotici orali e intramuscolari (IM) che sarebbe fattibile da implementare nelle strutture e nella comunità di primo livello e che sarebbe accettabile per le famiglie per ambienti caratterizzati da sistemi sanitari deboli. Abbiamo progettato questo studio tenendo presenti queste raccomandazioni.