Vereenvoudigde antibioticaregimes voor poliklinische behandeling van vermoedelijke sepsis bij pasgeborenen en jonge baby's in Bangladesh

Hoewel in veel ontwikkelingslanden zowel postneonatale als 1-4-jarige kindersterfte is afgenomen, zijn de neonatale sterftecijfers relatief constant gebleven, met naar schatting 4 miljoen jaarlijkse neonatale sterfgevallen wereldwijd (Lawn et al, 2005). Bijna alle neonatale sterfgevallen (99%) vinden plaats in ontwikkelingslanden (Bryce et al., 2005; Ahmad et al., 2007). In veel van deze omgevingen is het aantal thuisbevallingen hoog en de opkomst bij de geboorte door geschoold personeel laag, waardoor veel baby's in onhygiënische omstandigheden worden geboren (Bhutta et al., 2005). Geboorte in deze omgevingen gaat gepaard met een hoog aantal infecties bij zowel moeders als pasgeborenen. Naar schatting ontwikkelt ongeveer 1 op de 5 pasgeborenen levensbedreigende infecties (Stoll, 1997). Verschillende preventieve interventies tegen neonatale infecties, waaronder tetanustoxoïdimmunisatie voor zwangere vrouwen, vroege en exclusieve borstvoeding en het gebruik van schone bevallingskits zijn geïdentificeerd en opgenomen in veel programma's (Bhutta et al., 2005). Toch blijven neonatale infecties de belangrijkste doodsoorzaak bij pasgeborenen. Wereldwijd wordt naar schatting een derde van de neonatale sterfgevallen toegeschreven aan infecties (Lawn 2005). In omgevingen die worden gekenmerkt door hoge neonatale sterftecijfers, wordt het aandeel neonatale sterfgevallen als gevolg van infecties geschat op ongeveer 50% (Bang 1999; Lawn 2005; Baqui 2006). Deze besmettelijke sterfgevallen omvatten sepsis, longontsteking, tetanus, meningitis en diarree. Nog eens 27% van de neonatale sterfgevallen houdt verband met vroeggeboorte en infecties zijn de directe oorzaak bij veel van deze premature neonaten. Daarom zijn er dringend strategieën nodig voor de tijdige identificatie en behandeling van infecties bij jonge zuigelingen (0-59 dagen), inclusief neonaten.

Huidige behandelingsopties: Ziekenhuiszorg De WHO beveelt aan dat alle gevallen van vermoedelijke ernstige infectie bij jonge zuigelingen (0-59 dagen oud) in ziekenhuizen worden behandeld met een kuur van 7-10 dagen met injecteerbare antibiotica - penicilline (of ampicilline) en gentamicine. In veel ontwikkelingslanden is deze zorg echter vaak niet beschikbaar of toegankelijk, of niet acceptabel voor gezinnen. Bovendien heeft het vertrouwen op een strategie van ziekenhuisopname van jonge baby's met vermoedelijke ernstige infecties in omgevingen met weinig middelen een aantal inherente nadelen. Ten eerste is het in veel situaties mogelijk dat de overgrote meerderheid van de jonge baby's die worden doorverwezen niet in staat zijn om naar het ziekenhuis te gaan (Peterson et al., 2004) en mogelijk niet de behandeling krijgen, waardoor hun risico op overlijden toeneemt. Ten tweede verhogen routinematige ziekenhuisopname en het gebruik van injecteerbare antibiotica, hetzij intraveneus of intramusculair, de kosten van de gezondheidszorg aanzienlijk (Al-Eidan et al., 1999) en vaak zijn er geen ziekenhuisbedden beschikbaar om alle jonge baby's met vermoedelijke ernstige infecties op te nemen. Ten derde verhoogt ziekenhuisopname het risico op blootstelling aan multiresistente ziekenhuispathogenen die steeds moeilijker te behandelen zijn (Jarvis WR, 2004; Pong et al., 2004).

Bewijs van alternatieve benaderingen:

Strategieën voor op de gemeenschap gebaseerd beheer van infecties bij jonge baby's zijn ontwikkeld en geëvalueerd in verschillende onderzoekssettings (Bang et al., 1999; Baqui et al., 2007; Kanal et al., 2007). Onze groep, bekend als Projahnmo, heeft onlangs een proef afgerond met een pakket van maternale en neonatale interventies in het Sylhet-district, Bangladesh, en heeft een significante vermindering van neonatale sterfte aangetoond (Baqui et al., 2008b). In een van de interventie-armen hebben we dorpsgezondheidswerkers opgeleid om pasgeborenen te beoordelen en pasgeborenen met ernstige infecties te behandelen met behulp van een algoritme dat vergelijkbaar is met het algoritme dat wordt gebruikt in Integrated Management of Childhood and Neonatal Illness (IMNCI). Het management omvatte verwijzing van pasgeborenen met tekenen van ernstige infectie naar een gekwalificeerde zorgverlener en thuisbehandeling in gevallen van mislukte verwijzing. Als doorverwijzing niet lukte maar ouders instemden met thuisbehandeling, behandelden CHW's neonaten met ernstige infecties met behulp van injecteerbare procaïne penicilline en gentamicine. Voor ernstige infecties was het percentage therapietrouw slechts 34% en de acceptatie van thuisbehandeling 43%. Het sterftecijfer was 4,4% voor degenen die werden behandeld door CHW's, 14,2% voor degenen die werden behandeld door gekwalificeerde medische zorgverleners en 28,5% voor degenen die geen behandeling kregen of die werden behandeld door ongetrainde zorgverleners. Na correctie voor verschillen in achtergrondkenmerken en ziektesymptomen tussen behandelingsgroepen, hadden pasgeborenen die werden behandeld door CHW's een hazard ratio van 0,22 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,07-0,71) voor overlijden tijdens de neonatale periode en degenen die werden behandeld door gekwalificeerde zorgverleners hadden een risicoratio van 0,60 (95% betrouwbaarheidsinterval van 0,37-0,99), vergeleken met pasgeborenen die geen behandeling kregen of werden behandeld door ongetrainde hulpverleners (Baqui et al., 2007; Baqui et al., 2008a). Deze gegevens suggereren dat de behandeling van pasgeborenen door CHW's over het algemeen aanvaardbaar was voor de gemeenschap. Thuisbehandeling van vermoedelijke sepsis bij pasgeborenen door CHW's is effectief in omgevingen met weinig middelen.

Er zijn echter grote uitdagingen verbonden aan de huidige community-based strategieën voor injecteerbare therapie. Ten eerste is het moeilijk om de beschikbaarheid te garanderen van opgeleide gezondheidswerkers die in staat zijn om gedurende 7 tot 10 dagen dagelijks op een veilige en optimale manier injecteerbare antibiotica toe te dienen, en om de bevoorrading en kwaliteitsborging te waarborgen. Ten tweede stelt een regime van 7 tot 10 dagen van parenterale antibioticatherapie specifieke uitdagingen voor acceptatie en naleving door de gemeenschap. Ten derde kan ongecontroleerd gebruik van injectie op gemeenschapsniveau onveilig zijn en het risico op overdracht van HIV, hepatitis en andere virale ziekten verhogen door het gebruik van besmette naalden (Simonsen et al., 1999). Daarom is het belangrijk om het aantal injecties dat in de gemeenschap moet worden gebruikt te verminderen. Bovendien is de reden voor 7-10 dagen parenterale antibioticatherapie niet volledig vastgesteld. Injecteerbare therapie wordt gekozen vanwege de perceptie dat dit het meest effectieve regime is bij de behandeling van ernstige ziekten. Voor sommige neonatale infecties kunnen alternatieve regimes, zoals een combinatie van parenterale en orale therapie of het overschakelen op een oraal antibioticum na een initiële behandeling gedurende 2-3 dagen met injecteerbare antibiotica even effectief zijn.

Om de nadelen van ziekenhuisopname en de uitdagingen van op de gemeenschap gebaseerde injecteerbare therapie te overwinnen, heeft recent onderzoek gekeken naar het mogelijke gebruik van orale behandeling voor ernstige longontsteking bij oudere baby's. Hazir et al (2008) rapporteerden onlangs de resultaten van een open-label equivalentieonderzoek dat werd uitgevoerd op zeven onderzoekslocaties in Pakistan. 2.037 kinderen van 3-59 maanden met ernstige longontsteking werden willekeurig toegewezen aan ofwel initiële ziekenhuisopname ofwel parenterale ampicilline (100 mg/kg per dag in vier doses) gedurende 48 uur, gevolgd door 3 dagen orale amoxicilline (80-90 mg/kg per dag). dag in twee doses; n=1012) of naar thuisbehandeling gedurende 5 dagen met oraal amoxicilline (80-90 mg/kg per dag in twee doses; n=1025). Vervolgbeoordelingen werden uitgevoerd op dag 1, 3, 6 en 14 na inschrijving. Er was op dag 7 geen verschil in het aantal mislukte behandelingen (klinische verslechtering) tussen de gehospitaliseerde (8,6%) en de ambulante groep (7,5%; risicoverschil 1•1%; 95% BI -1•3 tot 3•5). Dit resultaat suggereert dat eerstelijnsgezondheidswerkers in staat worden gesteld om ernstig zieke kinderen te behandelen wanneer doorverwijzing moeilijk is. Hoge faalpercentages waren geassocieerd met jonge leeftijd, zeer snelle ademhaling en laag gewicht voor leeftijd. Deze bevindingen suggereren dat het misschien niet veilig is om jonge baby's met een vermoedelijke ernstige infectie alleen met oraal antibioticum te behandelen.

Wereldwijde onderzoeksprioriteit: Vereenvoudigd antibioticumregime voor infecties bij jonge zuigelingen

In het najaar van 2007 hebben Saving Newborn Lives (SNL) van Save the Children-US, USAID en de WHO een wereldwijde raadpleging bijeengeroepen om de nieuwe onderzoeksresultaten over infectiebeheer bij jonge baby's in gemeenschapsomgevingen te beoordelen en toekomstige onderzoeksprioriteiten te sturen. Op basis van de bestaande onderzoeksresultaten op dat moment concludeerden de deelnemers aan de raadpleging dat er nog onvoldoende bewijs was om beleidsaanbevelingen voor mondiale programma's te doen. De raadpleging vroeg toekomstig onderzoek om de optimale combinatie van orale en intramusculaire (IM) antibioticaregimes te testen die haalbaar zou zijn om te implementeren in eerstelijnsfaciliteiten en gemeenschap en die acceptabel zal zijn voor gezinnen in omgevingen die worden gekenmerkt door zwakke gezondheidssystemen. We hebben deze studie ontworpen met deze aanbevelingen in het achterhoofd.