Coenzima Q10 nella miopatia da statine

Panoramica dello studio: stimiamo, sulla base dei calcoli dettagliati di seguito, che 80 soggetti con mialgia da statine documentata saranno necessari per testare la nostra ipotesi. Di conseguenza, 135 pazienti con disturbi miopatici da statine saranno reclutati dal Centro di Gestione del Colesterolo dell'Hartford Hospital, annunci su giornali e radio e contatti con gli studi medici. I soggetti saranno ritirati da tutti i farmaci ipolipemizzanti per almeno 4 settimane. I soggetti verranno quindi misurati nel siero per i lipidi al basale, la funzionalità epatica, renale e tiroidea, i valori di creatina chinasi (CK) e CoQ10 e saranno randomizzati al trattamento con simvastatina 20 mg al giorno o placebo corrispondente per un massimo di 2 mesi. I soggetti saranno chiamati settimanalmente per valutare i sintomi. Le misurazioni del sangue verranno ripetute e il trattamento (simvastatina o placebo) verrà interrotto dopo 2 mesi o dopo che i soggetti hanno manifestato sintomi muscolari ininterrottamente per una settimana. Dopo 4 settimane, i soggetti passeranno al trattamento alternativo con placebo o simvastatina e il processo di monitoraggio e misurazione verrà ripetuto. Quei pazienti che sviluppano mialgia durante il trattamento con statine, ma non durante il placebo, entreranno nello studio CoQ10, sempre dopo 4 settimane di interruzione del trattamento. A questi soggetti verranno misurati i livelli di lipidi sierici, fegato, CK, vitamina D e CoQ10, verranno conservati 4 ml di campione di sangue per future analisi dei globuli bianchi e saranno sottoposti a test di prestazioni muscolari e capacità di esercizio. Saranno quindi randomizzati ai bracci di trattamento con placebo o CoQ10, "caricati" con placebo o CoQ10 per garantire livelli tissutali adeguati per due settimane, e quindi ritirati con simvastatina 20 mg al giorno. I soggetti saranno chiamati settimanalmente per informarsi sui sintomi muscolari. Verranno ripetute le misurazioni del sangue, verranno conservati altri 4 ml di campione di sangue per future analisi dei globuli bianchi e il trattamento (simvastatina/CoQ10 o simvastatina/placebo) verrà interrotto dopo 2 mesi o dopo che i soggetti hanno manifestato sintomi muscolari ininterrottamente per una settimana. Dopo 4 settimane i soggetti passeranno al trattamento alternativo simvastatina/CoQ10 o simvastatina/placebo e il monitoraggio e la misurazione saranno ripetuti. L'endpoint primario sarà l'intensità del dolore a otto settimane o dopo che i soggetti hanno avuto sintomi continui per una settimana (o meno nel caso di sintomi intollerabili), a seconda di quale evento si verifichi per primo. Determinare anche il tempo in giorni per l'insorgenza di sintomi miopatici ripetuti e misurare le prestazioni muscolari inclusa la forza e la resistenza dei muscoli scheletrici e la massima capacità di esercizio aerobico utilizzando le tecniche utilizzate nel nostro attuale progetto di ricerca finanziato dal NIH The Effect of Statins on Skeletal Muscle Function (R01 HL081893 ). Misureremo la forza muscolare, la resistenza e la capacità aerobica perché la debolezza è un disturbo frequente, ma in gran parte non quantificato, tra i pazienti con mialgia da statine e la sua prevenzione con CoQ10 è quindi importante. Inoltre, alcuni ricercatori hanno riportato cambiamenti nel rapporto di scambio respiratorio (RER) a riposo e durante l'esercizio con la terapia con statine che implicano un'alterazione del metabolismo del substrato cellulare con statine che può essere influenzato dal trattamento con CoQ10.

Soggetti dello studio: i soggetti saranno reclutati dal Centro di gestione del colesterolo, che vede circa 20 nuovi pazienti ogni settimana, la maggior parte dei quali soffre di mialgia da statine e che vengono indirizzati a causa dell'esperienza del Dr. Thompson in questo argomento, tramite pubblicità e contatto medico per posta ed e-mail per informarli dello studio. Ai soggetti verranno rimborsati $ 500 per la loro partecipazione allo studio.

Definizione dello studio dei reclami miopatici correlati alle statine: i sintomi miopatici delle statine sono stati scarsamente definiti nella letteratura medica. Ai fini di questo studio, i soggetti che hanno avuto precedenti disturbi correlati alle statine saranno considerati e reclutati per la partecipazione allo studio se si verificano tutte le seguenti condizioni:

1. Hanno sviluppato nuova mialgia, crampi o dolori muscolari durante il trattamento con statine;
2. I sintomi si sono risolti entro 4 settimane dall'interruzione della statina. I soggetti che soddisfano questi criteri verranno reclutati nello studio. Per garantire che solo i pazienti con mialgia da statine documentata vengano inseriti nello studio CoQ10, tutti i soggetti con una storia di mialgia da statine saranno trattati per un massimo di 8 settimane con simvastatina 20 mg al giorno o placebo in un protocollo in doppio cieco, cross-over.

Coloro che sviluppano mialgia da statine solo durante il trattamento con simvastatina saranno avanzati allo studio CoQ10.

Durante lo studio, i soggetti saranno contattati telefonicamente settimanalmente per chiedere informazioni sui disturbi muscolari utilizzando il Brief Pain Inventory (Short Form) (BPI-SF) (18). I risultati saranno registrati su moduli cartacei e inseriti nel database. Durante i contatti telefonici, i soggetti con sintomi di miopatia da statine avranno un livello di CK determinato entro 72 ore e mentre assumono il farmaco oggetto dello studio. Se la CK è > 10 volte i limiti superiori della norma (UNL), la diagnosi standard di miosite, e non è associata a un recente esercizio fisico, il farmaco verrà interrotto e il soggetto verrà sottoposto a un rapido test ripetuto e rimosso dallo studio. Se la CK è < 10 UNL, il farmaco verrà continuato fino a quando il soggetto non avrà avuto sintomi per 1 settimana per documentare che i sintomi non sono transitori. Dopo 1 settimana di sintomi persistenti o il prima possibile se il paziente ha sintomi intollerabili, il soggetto sarà sottoposto a test finale e avrà completato lo studio. Ciò riduce il carico eccessivo del soggetto in modo tale che i soggetti non debbano mantenere il trattamento con statine per più settimane con sintomi di dolore. I soggetti che non riportano sintomi ricorrenti saranno trattati per 8 settimane, dopodiché saranno sottoposti a test finali e avranno completato lo studio.

Giustificazione dell'endpoint primario: esamineremo la capacità del CoQ10 di ridurre l'intensità del dolore perché molti pazienti rimarrebbero in terapia con statine se il disagio fosse tollerabile. Di conseguenza, l'aumento della tollerabilità del dolore è una misura clinica chiave. Abbiamo selezionato 8 settimane di terapia per le sezioni simvastatina vs placebo e CoQ10 vs placebo dello studio perché nel più ampio studio clinico, il tempo mediano all'insorgenza della mialgia nei soggetti naïve alle statine era di 1 mese e il rechallenge delle statine tipicamente riproduce i sintomi più rapidamente. Di conseguenza, la maggior parte dei soggetti con vera mialgia da statine avrà chiaramente sviluppato sintomi entro o prima delle 8 settimane, il punto in cui le procedure di studio sono state completate, consentendoci di valutare con precisione l'impatto del CoQ10 sull'intensità del dolore muscolare. Ad eccezione dell'uso cronico di aspirina, comunemente raccomandato nei pazienti a rischio di malattie cardiache o nei pazienti che usano cronicamente antidolorifici anche al di fuori della terapia con statine, durante lo studio sarà vietato l'uso di antidolorifici da banco per sintomi mialgici o miopatici.

Schema dello studio:

135 soggetti con precedenti reclami per statine: interruzione dei farmaci per il colesterolo per almeno 4 settimane

Run-In: Iniziale - Simvastatina o Placebo

1. Flebotomia: Lipidi1, ALT, creatinina, TSH, CK, CKMB, Vitamina D e CoQ10
2. Rigidità arteriosa
3. Somministrazione di afta epizootica/nitroglicerina
4. Simvastatina 20 mg per 8 settimane o fino a quando i sintomi persistono per 1 settimana o sono intollerabili
5. Ottenere lipidi e CK

**Lavaggio di 4 settimane seguito da crossover e ripetizione 1 - 5**

**4 settimane di lavaggio**

**100 soggetti sintomatici solo con statine (fase di trattamento CoQ10)**:

1. Flebotomia: lipidi, ALT, creatinina, CK, CKMB, vitamina D e CoQ10, campione da 4 ml conservato per future analisi dei globuli bianchi
2. Baseline Strength and Exercise Performance Test, accelerometro, questionario sul dolore
3. Randomizzazione al trattamento: placebo o 600 mg di CoQ10
4. Carica i soggetti per 2 settimane sul trattamento

Simvastatina 20 mg + Placebo (N=50) o Simvastatina 20 mg + CoQ10 (N=50)

Telefonate settimanali: questionari sul dolore

A 8 settimane o fino a quando i sintomi persistono per 1 settimana o sono intollerabili:

1. Flebotomia: lipidi, ALT, creatinina, CK, CKMB e CoQ10, vitamina D, campione da 4 ml conservato per future analisi dei globuli bianchi
2. Rigidità arteriosa
3. Test delle prestazioni di forza ed esercizio fisico, accelerometro, questionario sul dolore

**Lavaggio di 4 settimane seguito da crossover, ripetere 1-4 e 1-3 sopra**

Telefonate settimanali utilizzate per valutare i sintomi muscolari e documentare la mialgia

Tutte le visite includono un questionario sui problemi cognitivi.