Co-enzym Q10 bij statinemyopathie

Onderzoeksoverzicht: We schatten, op basis van de onderstaande berekeningen, dat 80 proefpersonen met gedocumenteerde statinemyalgie nodig zullen zijn om onze hypothese te testen. Bijgevolg zullen 135 patiënten met statine-myopathische klachten worden gerekruteerd uit het Cholesterol Management Centre in het Hartford Hospital, advertenties in kranten en radio's en contacten met artsenpraktijken. Proefpersonen zullen gedurende ten minste 4 weken worden teruggetrokken uit alle lipidenverlagende medicijnen. Proefpersonen zullen vervolgens hun serum laten meten voor lipiden, lever-, nier- en schildklierfunctie, creatinekinase (CK) en CoQ10-waarden en worden gerandomiseerd naar behandeling met simvastatine 20 mg per dag of overeenkomende placebo gedurende maximaal 2 maanden. De proefpersonen worden wekelijks gebeld om de symptomen te beoordelen. Bloedmetingen worden herhaald en de behandeling (simvastatine of placebo) wordt gestaakt na 2 maanden of nadat proefpersonen gedurende een week onafgebroken spiersymptomen hebben ervaren. Na 4 weken stappen de proefpersonen over op de alternatieve behandeling met placebo of simvastatine en wordt het monitoring- en meetproces herhaald. Die patiënten die myalgie ontwikkelen tijdens statinebehandeling, maar niet tijdens placebo, zullen deelnemen aan de CoQ10-studie, opnieuw na 4 weken zonder behandeling. Deze proefpersonen zullen serumlipiden, lever-, CK-, vitamine D- en CoQ10-niveaus laten meten, 4 ml bloedmonster zal worden opgeslagen voor toekomstige wittebloedcelanalyse en ze zullen tests ondergaan van spierprestaties en inspanningscapaciteit. Ze zullen vervolgens worden gerandomiseerd naar placebo- of CoQ10-behandelingsarmen, "geladen" met placebo of CoQ10 om gedurende twee weken voldoende weefselniveaus te garanderen, en vervolgens opnieuw behandeld met simvastatine 20 mg per dag. De proefpersonen worden wekelijks gebeld om te informeren naar spiersymptomen. Bloedmetingen worden herhaald, nog eens 4 ml bloedmonster wordt bewaard voor toekomstige wittebloedcelanalyse en behandeling (simvastatine/CoQ10 of simvastatine/placebo) wordt na 2 maanden stopgezet of nadat proefpersonen een week lang onafgebroken spiersymptomen hebben ervaren. Na 4 weken stappen de proefpersonen over op de alternatieve behandeling met simvastatine/CoQ10 of simvastatine/placebo en worden de monitoring en meting herhaald. Het primaire eindpunt is de pijnintensiteit na acht weken, of nadat proefpersonen een week aanhoudende symptomen hebben gehad (of minder in het geval van ondraaglijke symptomen), afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. We zullen ook de tijd in dagen bepalen tot het begin van terugkerende myopathische symptomen en de spierprestaties meten, waaronder de spierkracht en het uithoudingsvermogen van de skeletspieren en de maximale aerobe inspanningscapaciteit, met behulp van technieken die worden gebruikt in ons huidige, door de NIH gefinancierde onderzoeksproject The Effect of Statins on Skeletal Muscle Function (R01 HL081893 ). We gaan spierkracht, uithoudingsvermogen en aërobe capaciteit meten omdat zwakte een frequente, maar grotendeels niet gekwantificeerde klacht is bij patiënten met statinemyalgie en de preventie ervan met CoQ10 is daarom belangrijk. Sommige onderzoekers hebben ook veranderingen gemeld in de rust- en inspanningsrespiratoire uitwisselingsratio (RER) bij statinetherapie, wat een wijziging in het cellulaire substraatmetabolisme met statines impliceert die kan worden beïnvloed door CoQ10-behandeling.

Studieonderwerpen: proefpersonen zullen worden gerekruteerd uit het Cholesterol Management Center, dat wekelijks ongeveer 20 nieuwe patiënten ziet, van wie de meerderheid statinemyalgie heeft en die worden doorverwezen vanwege de expertise van Dr. Thompson op dit gebied, via advertenties en via contact met een arts per post en e-mail om hen op de hoogte te brengen van het onderzoek. Proefpersonen krijgen een vergoeding van $ 500 voor hun deelname aan het onderzoek.

Onderzoeksdefinitie van statine-gerelateerde myopathische klachten: Statine myopathische symptomen zijn slecht gedefinieerd in de medische literatuur. Voor het doel van deze studie wordt aangenomen dat proefpersonen eerdere statinegerelateerde klachten hebben gehad en worden gerekruteerd voor deelname aan de studie als aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

1. Ze ontwikkelden nieuwe myalgie, krampen of spierpijn tijdens statinebehandeling;
2. De symptomen verdwenen binnen 4 weken na het stoppen met de statine. Proefpersonen die aan deze criteria voldoen, worden voor het onderzoek geworven. Om ervoor te zorgen dat alleen patiënten met gedocumenteerde statinemyalgie deelnemen aan de CoQ10-studie, zullen alle proefpersonen met een voorgeschiedenis van statinemyalgie gedurende maximaal 8 weken worden behandeld met simvastatine 20 mg per dag of placebo in een dubbelblind, cross-over protocol.

Degenen die alleen tijdens de behandeling met simvastatine statinemyalgie ontwikkelen, worden doorgestuurd naar de CoQ10-studie.

Gedurende het hele onderzoek zullen de proefpersonen wekelijks telefonisch worden gecontacteerd om te informeren naar spierklachten met behulp van de Brief Pain Inventory (Short Form) (BPI-SF) (18). De resultaten worden geregistreerd op papieren formulieren en ingevoerd in de database. Tijdens de telefonische contacten wordt bij proefpersonen met symptomen van statinemyopathie binnen 72 uur en tijdens het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel een CK-spiegel bepaald. Als de CK > 10 keer de bovengrens van normaal (UNL) is, de standaarddiagnose van myositis, en niet geassocieerd is met recente lichaamsbeweging, wordt het medicijn stopgezet en wordt de proefpersoon prompt opnieuw getest en uit het onderzoek verwijderd. Als de CK < 10 UNL is, wordt het medicijn voortgezet totdat de proefpersoon gedurende 1 week symptomen heeft gehad om te documenteren dat de symptomen niet van voorbijgaande aard zijn. Na 1 week met aanhoudende symptomen of zo snel mogelijk als de patiënt ondraaglijke symptomen heeft, zal de proefpersoon de laatste test ondergaan en het onderzoek hebben afgerond. Dit vermindert de onnodige belasting van de proefpersoon, zodat de proefpersoon met pijnsymptomen gedurende meerdere weken geen statinebehandeling hoeft te ondergaan. Proefpersonen die geen terugkerende symptomen melden, zullen gedurende 8 weken worden behandeld, waarna ze de laatste tests ondergaan en het onderzoek hebben voltooid.

Rechtvaardiging van primair eindpunt: We zullen het vermogen van CoQ10 onderzoeken om de intensiteit van pijn te verminderen, omdat veel patiënten statinetherapie zouden blijven gebruiken als het ongemak draaglijk zou zijn. Bijgevolg is het verhogen van de pijntolerantie een belangrijke klinische maatstaf. We selecteerden 8 weken therapie voor de simvastatine versus placebo- en CoQ10 versus placebo-secties van de studie omdat in de grootste klinische studie de mediane tijd tot aanvang van myalgie bij statine-naïeve proefpersonen 1 maand was en hernieuwde statine-provocatie de symptomen meestal sneller reproduceert. Bijgevolg zullen de meeste proefpersonen met echte statinemyalgie duidelijk ontwikkelde symptomen hebben op of vóór 8 weken, het punt waarop de studieprocedures zijn voltooid, waardoor we de impact van CoQ10 op de intensiteit van spierpijn nauwkeurig kunnen beoordelen. Behalve voor chronisch aspirinegebruik, dat vaak wordt aanbevolen bij patiënten met een risico op hartaandoeningen, of bij patiënten die chronisch pijnstillers gebruiken, zelfs zonder statinetherapie, zal het gebruik van vrij verkrijgbare pijnstillers voor myalgische of myopathische symptomen tijdens het onderzoek verboden zijn.

Studieoverzicht:

135 proefpersonen met eerdere statineklachten: stop cholesterolgeneesmiddelen gedurende ten minste 4 weken

Run-In: Initieel - Simvastatine of Placebo

1. Aderlaten: Lipiden1, ALT, creatinine, TSH, CK, CKMB, vitamine D en CoQ10
2. Arteriële stijfheid
3. FMD/Nitroglycerine toediening
4. Simvastatine 20 mg gedurende 8 weken of totdat de symptomen 1 week aanhouden of ondraaglijk zijn
5. Verkrijg lipiden en CK

**4 weken wash-out gevolgd door crossover en herhaal 1 - 5**

**4 weken durende wash-out**

**100 proefpersonen symptomatisch op alleen statines (CoQ10-behandelingsfase)**:

1. Aderlaten: Lipiden, ALT, creatinine, CK, CKMB, vitamine D en CoQ10, 4 ml monster opgeslagen voor toekomstige witte bloedcelanalyse
2. Baseline kracht- en inspanningsprestatietests, versnellingsmeter, pijnvragenlijst
3. Randomisatie naar behandeling: Placebo of 600 mg CoQ10
4. Laad proefpersonen gedurende 2 weken op behandeling

Simvastatine 20 mg + Placebo (N=50) of Simvastatine 20 mg + CoQ10 (N=50)

Wekelijkse telefoontjes: pijnvragenlijsten

Na 8 weken of totdat de symptomen 1 week aanhouden of ondraaglijk zijn:

1. Aderlaten: Lipiden, ALT, creatinine, CK, CKMB en CoQ10, vitamine D, 4 ml monster opgeslagen voor toekomstige analyse van witte bloedcellen
2. Arteriële stijfheid
3. Testen van kracht- en inspanningsprestaties, versnellingsmeter, pijnvragenlijst

**4 weken wash-out gevolgd door crossover, herhaal 1-4 en 1-3 hierboven**

Wekelijkse telefoontjes werden gebruikt om spiersymptomen te beoordelen en myalgie te documenteren

Bij alle bezoeken is een vragenlijst over cognitieve storingen inbegrepen.