Coenzym Q10 bei Statin-Myopathie

Studienüberblick: Wir schätzen, basierend auf den unten aufgeführten Berechnungen, dass 80 Probanden mit dokumentierter Statin-Myalgie benötigt werden, um unsere Hypothese zu testen. Folglich werden 135 Patienten mit myopathischen Statin-Beschwerden über das Cholesterol Management Center am Hartford Hospital, Zeitungs- und Radiowerbung und Kontakt mit Arztpraxen rekrutiert. Die Probanden werden für mindestens 4 Wochen von allen lipidsenkenden Medikamenten abgesetzt. Bei den Probanden wird dann das Serum auf Lipid-, Leber-, Nieren- und Schilddrüsenfunktion, Kreatinkinase (CK) und CoQ10-Werte zu Studienbeginn gemessen und für eine Behandlung mit täglich 20 mg Simvastatin oder einem passenden Placebo für bis zu 2 Monate randomisiert. Die Probanden werden wöchentlich angerufen, um die Symptome zu beurteilen. Die Blutmessungen werden wiederholt und die Behandlung (Simvastatin oder Placebo) wird nach 2 Monaten oder nachdem die Patienten eine Woche lang ununterbrochen Muskelsymptome hatten, beendet. Nach 4 Wochen werden die Probanden auf die alternative Placebo- oder Simvastatin-Behandlung umgestellt und das Überwachungs- und Messverfahren wird wiederholt. Diejenigen Patienten, die während der Statinbehandlung Myalgie entwickeln, aber nicht während der Placebobehandlung, werden nach 4 Wochen ohne Behandlung erneut in die CoQ10-Studie aufgenommen. Bei diesen Probanden werden Serumlipide, Leber-, CK-, Vitamin-D- und CoQ10-Spiegel gemessen, 4 ml einer Blutprobe werden für zukünftige weiße Blutkörperchenanalysen aufbewahrt und sie werden Tests der Muskelleistung und Trainingskapazität unterzogen. Sie werden dann randomisiert in die Placebo- oder CoQ10-Behandlungsarme eingeteilt, mit Placebo oder CoQ10 „geladen“, um zwei Wochen lang angemessene Gewebespiegel sicherzustellen, und dann mit täglich 20 mg Simvastatin erneut behandelt. Die Probanden werden wöchentlich angerufen, um sich nach Muskelsymptomen zu erkundigen. Die Blutmessungen werden wiederholt, weitere 4 ml Blutprobe werden für zukünftige Leukozytenanalysen aufbewahrt und die Behandlung (Simvastatin/CoQ10 oder Simvastatin/Placebo) wird nach 2 Monaten oder nachdem die Probanden eine Woche lang kontinuierlich Muskelsymptome hatten, beendet. Nach 4 Wochen werden die Probanden auf die alternative Simvastatin/CoQ10- oder Simvastatin/Placebo-Behandlung umgestellt und die Überwachung und Messung werden wiederholt. Der primäre Endpunkt ist die Intensität der Schmerzen nach acht Wochen oder nachdem die Probanden eine Woche lang kontinuierliche Symptome hatten (oder weniger im Fall von unerträglichen Symptomen), je nachdem, was zuerst eintritt. Wir werden auch die Zeit in Tagen bis zum Auftreten wiederholter myopathischer Symptome bestimmen und die Muskelleistung messen, einschließlich Skelettmuskelkraft und -ausdauer und maximale aerobe Trainingskapazität, indem wir Techniken verwenden, die in unserem aktuellen NIH-finanzierten Forschungsprojekt The Effect of Statins on Skeletal Muscle Function (R01 HL081893 ). Wir werden Muskelkraft, Ausdauer und aerobe Kapazität messen, da Schwäche eine häufige, aber weitgehend nicht quantifizierte Beschwerde bei Patienten mit Statin-Myalgie ist und ihre Prävention mit CoQ10 daher wichtig ist. Einige Forscher haben auch über Veränderungen des Atmungsaustauschverhältnisses (RER) in Ruhe und bei körperlicher Belastung bei der Statintherapie berichtet, was auf eine Veränderung des zellulären Substratstoffwechsels mit Statinen hindeutet, die durch die Behandlung mit Coenzym Q10 beeinflusst werden kann.

Studienteilnehmer: Die Teilnehmer werden aus dem Cholesterol Management Center rekrutiert, das wöchentlich etwa 20 neue Patienten aufnimmt, von denen die meisten an Statin-Myalgie leiden und die aufgrund der Expertise von Dr. Thompson auf diesem Gebiet über Anzeigen und durch ärztlichen Kontakt per Post überwiesen werden und E-Mail, um sie über die Studie zu informieren. Den Probanden werden 500 $ für ihre Teilnahme an der Studie erstattet.

Studiendefinition von statinbedingten myopathischen Beschwerden: Statin-myopathische Symptome wurden in der medizinischen Literatur nur unzureichend definiert. Für die Zwecke dieser Studie wird davon ausgegangen, dass die Probanden zuvor Beschwerden im Zusammenhang mit Statinen hatten und für die Teilnahme an der Studie rekrutiert werden, wenn alle der folgenden Punkte eintreten:

1. Sie entwickelten während der Statinbehandlung neue Myalgien, Krämpfe oder Muskelschmerzen;
2. Die Symptome verschwanden innerhalb von 4 Wochen nach Absetzen des Statins. Probanden, die diese Kriterien erfüllen, werden in die Studie aufgenommen. Um sicherzustellen, dass nur Patienten mit dokumentierter Statin-Myalgie in die CoQ10-Studie aufgenommen werden, werden alle Probanden mit Statin-Myalgie in der Vorgeschichte bis zu 8 Wochen lang mit 20 mg Simvastatin täglich oder Placebo in einem doppelblinden Cross-Over-Protokoll behandelt.

Diejenigen, die nur während der Behandlung mit Simvastatin eine Statin-Myalgie entwickeln, werden in die CoQ10-Studie aufgenommen.

Während der gesamten Studie werden die Probanden wöchentlich telefonisch kontaktiert, um sich nach Muskelbeschwerden unter Verwendung des Brief Pain Inventory (Short Form) (BPI-SF) zu erkundigen (18). Die Ergebnisse werden auf Papierformularen festgehalten und in die Datenbank eingegeben. Während der Telefonkontakte wird bei Probanden mit Symptomen einer Statin-Myopathie innerhalb von 72 Stunden und während der Behandlung mit dem Studienmedikament ein CK-Wert bestimmt. Wenn die CK > das 10-fache der Obergrenzen des Normalwerts (UNL), der Standarddiagnose einer Myositis, beträgt und nicht mit kürzlicher körperlicher Betätigung in Verbindung gebracht wird, wird das Medikament abgesetzt und der Proband wird umgehend erneut getestet und aus der Studie entfernt. Wenn die CK < 10 UNL ist, wird das Medikament fortgesetzt, bis das Subjekt 1 Woche lang Symptome hatte, um zu dokumentieren, dass die Symptome nicht vorübergehend sind. Nach 1 Woche anhaltender Symptome oder sobald wie möglich, wenn der Patient unerträgliche Symptome hat, wird der Proband abschließend getestet und hat die Studie abgeschlossen. Dies reduziert eine übermäßige Belastung des Probanden, so dass die Probanden die Statinbehandlung nicht über mehrere Wochen mit Schmerzsymptomen aufrechterhalten müssen. Probanden, die keine wiederkehrenden Symptome melden, werden 8 Wochen lang behandelt, danach werden sie abschließend getestet und haben die Studie abgeschlossen.

Begründung des primären Endpunkts: Wir werden die Fähigkeit von Coenzym Q10 untersuchen, die Schmerzintensität zu reduzieren, da viele Patienten die Statintherapie fortsetzen würden, wenn die Beschwerden tolerierbar wären. Folglich ist die Erhöhung der Schmerztoleranz eine zentrale klinische Maßnahme. Wir wählten eine 8-wöchige Therapie für die Abschnitte Simvastatin vs. Placebo und Coenzym Q10 vs. Placebo der Studie, weil in der größten klinischen Studie die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Myalgie bei Statin-naiven Probanden 1 Monat betrug und eine erneute Statin-Challenge die Symptome typischerweise schneller reproduziert. Folglich werden die meisten Probanden mit echter Statin-Myalgie vor oder nach 8 Wochen, dem Zeitpunkt, an dem die Studienverfahren abgeschlossen sind, deutliche Symptome entwickelt haben, was es uns ermöglicht, die Wirkung von Coenzym Q10 auf die Intensität der Muskelschmerzen genau zu beurteilen. Mit Ausnahme der chronischen Anwendung von Aspirin, die häufig bei Patienten mit einem Risiko für Herzerkrankungen empfohlen wird, oder bei Patienten, die chronisch Schmerzmittel einnehmen, auch wenn keine Statine verabreicht werden, ist die Anwendung von rezeptfreien Schmerzmitteln bei myalgischen oder myopathischen Symptomen während der Studie verboten.

Studienablauf:

135 Probanden mit früheren Statin-Beschwerden: Stoppen Sie Cholesterin-Medikamente für mindestens 4 Wochen

Run-In: Anfänglich – Simvastatin oder Placebo

1. Aderlass: Lipide1, ALT, Kreatinin, TSH, CK, CKMB, Vitamin D und CoQ10
2. Arterielle Steifheit
3. FMD/Nitroglycerin-Verabreichung
4. Simvastatin 20 mg für 8 Wochen oder bis die Symptome für 1 Woche anhalten oder nicht toleriert werden
5. Erhalten Sie Lipide und CK

**4-Wochen-Washout gefolgt von Crossover und Wiederholung 1 - 5**

**4-wöchige Auswaschung**

**100 Probanden, die nur mit Statinen symptomatisch waren (CoQ10-Behandlungsphase)**:

1. Phlebotomie: Lipide, ALT, Kreatinin, CK, CKMB, Vitamin D und Coenzym Q10, 4-ml-Probe zur späteren Analyse weißer Blutkörperchen aufbewahrt
2. Grundlegende Kraft- und Trainingsleistungstests, Beschleunigungsmesser, Schmerzfragebogen
3. Randomisierung zur Behandlung: Placebo oder 600 mg CoQ10
4. Belasten Sie die Probanden für 2 Wochen mit der Behandlung

Simvastatin 20 mg + Placebo (N = 50) oder Simvastatin 20 mg + Coenzym Q10 (N = 50)

Wöchentliche Telefonate: Schmerzfragebögen

Nach 8 Wochen oder bis die Symptome 1 Woche anhalten oder nicht tolerierbar sind:

1. Phlebotomie: Lipide, ALT, Kreatinin, CK, CKMB und CoQ10, Vitamin D, 4-ml-Probe, die für zukünftige Analysen weißer Blutkörperchen aufbewahrt wird
2. Arterielle Steifheit
3. Kraft- und Trainingsleistungstests, Beschleunigungsmesser, Schmerzfragebogen

**4 Wochen Washout gefolgt von Crossover, wiederholen Sie 1-4 und 1-3 oben**

Wöchentliche Telefonate zur Beurteilung der Muskelsymptome und zur Dokumentation der Myalgie

Alle Besuche beinhalten einen Fragebogen zu kognitiven Fehlern.