La combinazione di bortezomib, fludarabina e ciclofosfamide tratta il linfoma mantellare ricorrente

Si tratta di uno studio IIS multicentrico, a braccio singolo, in aperto, prospettico, che arruolerà 40 pazienti con MCL ricorrente. L'obiettivo è valutare l'efficacia e la sicurezza del trattamento con bortezomib, fludarabina e ciclofosfamide e anche analizzare la relazione tra NF- attività kB ed efficacia del trattamento con bortezomib e se l'attività di NF-kB può prevedere la progressione del MCL.

Questo studio si compone di tre fasi: fase di screening/basale, fase di trattamento e fase di follow-up dopo la fine del trattamento.

Nella fase di screening/basale, gli investigatori ottengono il modulo di consenso informato, controllano i criteri di inclusione/esclusione e quindi raccolgono i seguenti dati: dati demografici, dati anamnestici, segni vitali, ECG, MRI/TC/ecografia B/esami a raggi X, esame, esami di laboratorio, test di gravidanza (solo donne) e biopsia e aspirazione del midollo osseo. La diagnosi patologica del linfoma a cellule del mantello deve essere stabilita mediante biopsia dei linfonodi o altro esame istopatologico del tumore e immunofenotipizzazione. Allo stesso tempo, saranno valutati lo stato delle prestazioni ECOG, il questionario Fact/GOG-Ntx e l'attività NF-κB.

Durante il periodo di trattamento, i pazienti saranno trattati con bortezomib, fludarabina e ciclofosfamide in un ciclo di 28 giorni. I pazienti che ottengono una risposta completa (CR) o una risposta parziale (PR) possono ricevere fino a sei cicli di trattamento per FV (C), mentre quelli che continuano la malattia stabile (SD) verranno interrotti dopo 4 cicli di trattamento e quelli con malattia progressiva (PD) sarà interrotto anche dopo il trattamento di 2 cicli. A causa di eventi avversi, i pazienti possono ricevere riduzioni o discostarsi dalla dose prevista e dalla durata del trattamento per FV (C). Questi aggiustamenti devono essere conformi alle norme del protocollo relative all'aggiustamento della dose e del tempo.

La dose massima tollerata (MTD) di ciclofosfamide sarà determinata secondo il metodo standard "3+3", testando tre livelli di dose, 150 mg/m2, 200 mg/m2 e 250 mg/m2. Il test di aumento della dose di ciclofosfamide sarà condotto nel primo ciclo, con ogni tre pazienti in un gruppo. L'arruolamento dei pazienti sarà oggetto di competizione tra diversi siti, ma un ulteriore passo dovrebbe essere compiuto solo dopo che i 3 pazienti in un gruppo avranno completato il primo ciclo, la loro efficacia e sicurezza saranno state completamente valutate e la notifica del passaggio alla fase successiva da parte di un'azienda CRO . I soggetti coinvolti nel test di aumento della dose di ciclofosfamide continueranno la dose iniziale di ciclofosfamide durante l'intero studio, ad eccezione del possibile aggiustamento della dose determinato dagli investigatori a causa della DLT. Dopo aver accertato l'MTD, ai nuovi pazienti verrà somministrata la ciclofosfamide all'MTD. Secondo il diagramma di aumento della dose, nella fase di aumento della dose saranno coinvolti fino a 18 pazienti. I soggetti che interrompono il trattamento per cause diverse dalla DLT nel primo ciclo devono essere sostituiti da nuovi partecipanti per accedere al test di aumento della dose. La DLT è definita come: neutropenia di grado 4 che dura più di 7 giorni, trombocitopenia di grado 4, febbre neutropenica o tossicità non ematologica di grado 3 o superiore (ad eccezione di nausea, vomito e alopecia); nausea, vomito o diarrea di grado 3 o superiore sono considerati DLT solo se ancora osservati dopo il trattamento. Si prega di fare riferimento al diagramma di aumento della dose per condurre la prova di aumento della dose.

I soggetti saranno seguiti per 24 settimane dopo la fine della chemioterapia. In questo studio, gli endpoint primari di efficacia sono la dose massima tollerata (MTD) di ciclofosfamide in trattamento combinato con bortezomib e fludarabina, tasso di risposta completa (CR + CRu), tasso di risposta globale (ORR). Gli indicatori principali saranno valutati ogni 2 cicli nel periodo di trattamento e ogni 12 settimane nel periodo di follow-up.

I farmaci concomitanti entro 2 settimane prima dell'arruolamento e durante il processo di studio devono essere documentati. Tutti gli eventi avversi verranno segnalati dal momento in cui viene ottenuto un modulo di consenso informato firmato e datato fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.