Kombination von Bortezomib, Fludarabin und Cyclophosphamid zur Behandlung von rezidivierendem Mantelzell-Lymphom

Dies ist eine multizentrische, einarmige, offene, prospektive IIS-Studie, in die 40 rezidivierende MCL-Patienten aufgenommen werden. Ziel ist es, die Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung mit Bortezomib, Fludarabin und Cyclophosphamid zu bewerten und auch die Beziehung zwischen kB-Aktivität und Wirksamkeit der Bortezomib-Behandlung und ob die NF-kB-Aktivität eine MCL-Progression vorhersagen kann.

Diese Studie besteht aus drei Phasen: Screening-/Basisphase, Behandlungsphase und Nachbeobachtungsphase nach Behandlungsende.

In der Screening-/Baseline-Phase erhalten die Prüfärzte eine Einwilligungserklärung, überprüfen die Einschluss-/Ausschlusskriterien und erheben dann die folgenden Daten: Demografie, Anamnesedaten, Vitalzeichen, EKG, MRT/CT/B-Ultraschall/Röntgenuntersuchungen, körperliche Untersuchung, Laboruntersuchungen, Schwangerschaftstest (nur Frauen) und Knochenmarkbiopsie und Aspiration. Die pathologische Diagnose eines Mantelzell-Lymphoms sollte durch eine Lymphknotenbiopsie oder eine andere histopathologische Untersuchung des Tumors und eine Immunphänotypisierung gestellt werden. Gleichzeitig werden der ECOG-Leistungsstatus, der Fact/GOG-Ntx-Fragebogen und die NF-κB-Aktivität bewertet.

Während der Behandlungsdauer werden die Patienten in einem 28-tägigen Zyklus mit Bortezomib, Fludarabin und Cyclophosphamid behandelt. Patienten, die ein vollständiges Ansprechen (CR) oder partielles Ansprechen (PR) erreichen, können bis zu sechs Zyklen einer VF (C)-Behandlung erhalten, während Patienten mit anhaltender stabiler Krankheit (SD) nach einer 4-Zyklen-Behandlung gestoppt werden und Patienten mit fortschreitender Krankheit (PD) wird auch nach einer 2-Zyklen-Behandlung gestoppt. Aufgrund von unerwünschten Ereignissen können Patienten eine Dosisreduktion oder eine Abweichung von der vorgesehenen Dosis und Dauer der VF(C)-Behandlung erhalten. Diese Anpassungen müssen mit den Vorschriften des Protokolls zur Dosis- und Zeitanpassung übereinstimmen.

Die maximal tolerierte Dosis (MTD) von Cyclophosphamid wird gemäß der Standardmethode „3+3“ bestimmt, wobei drei Dosisstufen getestet werden, 150 mg/m2, 200 mg/m2 und 250 mg/m2. Der Cyclophosphamid-Dosiseskalationstest wird im ersten Zyklus mit jeweils drei Patienten einer Gruppe durchgeführt. Die Patientenrekrutierung wird zwischen verschiedenen Standorten konkurriert, aber weitere Schritte sollten erst unternommen werden, nachdem die 3 Patienten in einer Gruppe den ersten Zyklus abgeschlossen haben, ihre Wirksamkeit und Sicherheit vollständig bewertet wurden und die Benachrichtigung über den nächsten Schritt durch ein CRO-Unternehmen erfolgt ist . Probanden, die am Cyclophosphamid-Dosiseskalationstest beteiligt sind, werden die anfängliche Cyclophosphamid-Dosis während der gesamten Studie beibehalten, mit Ausnahme einer möglichen Dosisanpassung, die von den Prüfärzten aufgrund von DLT festgelegt wurde. Nach Feststellung der MTD wird neuen Patienten Cyclophosphamid bei der MTD verabreicht. Gemäß dem Dosiseskalationsdiagramm werden bis zu 18 Patienten in die Dosiseskalationsphase einbezogen. Probanden, die die Behandlung aus anderen Gründen als DLT im ersten Zyklus abbrechen, sollten durch neue Teilnehmer ersetzt werden, um am Dosiseskalationstest teilzunehmen. DLT ist definiert als: eine Neutropenie Grad 4, die länger als 7 Tage andauert, eine Thrombozytopenie Grad 4, ein neutropenisches Fieber oder eine nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 oder höher (mit Ausnahme von Übelkeit, Erbrechen und Alopezie); Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall Grad 3 oder höher werden nur dann als DLT angesehen, wenn sie nach der Behandlung noch beobachtet werden. Bitte beachten Sie das Dosiseskalationsdiagramm, um eine Dosiseskalationsstudie durchzuführen.

Die Probanden werden 24 Wochen nach dem Ende der Chemotherapie nachbeobachtet. In dieser Studie sind die primären Wirksamkeitsendpunkte die maximal tolerierte Dosis (MTD) von Cyclophosphamid in Kombinationsbehandlung mit Bortezomib und Fludarabin, die Rate des vollständigen Ansprechens (CR + CRu), die Gesamtansprechrate (ORR). Die Hauptindikatoren werden alle 2 Zyklen im Behandlungszeitraum und alle 12 Wochen im Nachbeobachtungszeitraum bewertet.

Begleitmedikationen innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung und während des Studienverlaufs müssen dokumentiert werden. Alle unerwünschten Ereignisse werden ab dem Zeitpunkt gemeldet, an dem eine unterschriebene und datierte Einverständniserklärung bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eingeholt wurde.