Sfida contro la malaria nei volontari sani (ITV)

Questo studio di fase 1 randomizzato, parziale in doppio cieco, controllato con placebo è progettato per valutare se l'immunità protettiva sterile a P. falciparum possa essere indotta da immunizzazioni sporozoite wild-type (non attenuate) quando l'esposizione è limitata allo sporozoite e allo stadio epatico precoce del ciclo di vita del parassita e con un inoculo di sporozoite a bassa dose rispetto ad altri modelli di vaccinazione contro il parassita intero che utilizzano parassiti vivi attenuati di P. falciparum (ad es. sporozoiti irradiati). Un obiettivo secondario dello studio è valutare gli antigeni appena identificati come potenziali bersagli di una risposta immunitaria preferenzialmente indotta in individui protetti dalla vaccinazione con sporozoite intero. Una volta identificati come bersagli immunitari, questi antigeni possono quindi avere la priorità per lo sviluppo del vaccino a subunità. I soggetti saranno attentamente monitorati per segni e sintomi di malaria e/o tossicità da farmaci durante lo studio.

Verranno arruolati nello studio un totale di 36 soggetti adulti sani e naive alla malaria. Sei soggetti saranno randomizzati alla fase pilota (braccio 1), 24 alla fase ITV principale (bracci 2, 3 e 4) e sei soggetti saranno randomizzati per il controllo della sfida (braccio 5) per iniziare il giorno della sfida della Fase Sfida.

I soggetti in Arms 1-4 riceveranno tre episodi di immunizzazione ITV e una successiva sfida con sporozoiti omologhi di P. falciparum in assenza di chemioprofilassi. L'immunizzazione ITV in questo studio consiste in:

1. Infezione sperimentale con sporozoiti di P. falciparum del ceppo NF54 wild-type (non attenuato) veicolati dalle punture di 12-15 zanzare A. stephensi infette (infezione da ITV) somministrate insieme a
2. Profilassi causale con PQ o placebo, temporizzata per eliminare i parassiti all'inizio dello stadio di sviluppo del fegato, dopo l'invasione degli epatociti ma prima della maturazione e del rilascio nel flusso sanguigno, e
3. Profilassi soppressiva continua con il farmaco antimalarico CQ in fase ematica per prevenire lo sviluppo di parassitemia patente e malaria clinica.

Lo studio include una fase pilota perché la tempistica del dosaggio PQ rispetto all'esposizione al parassita è fondamentale per l'efficacia del PQ come profilassi causale, pur consentendo la massima esposizione antigenica ai parassiti in stadio epatico. La fase pilota metterà a confronto la prevenzione della parassitemia ematica mediante PQ somministrato due giorni contro tre giorni dopo una singola infezione da ITV. Sulla base dei dati di protezione della fase pilota, verrà utilizzato un algoritmo di dosaggio per determinare i tempi della dose PQ per la fase ITV principale.

Nella fase di Challenge, che si verifica dopo i tre eventi ITV, l'immunità protettiva sterile sarà valutata mediante challenge con sporozoiti omologhi di P. falciparum in assenza di farmaci chemioprofilattici. Cinque settimane dopo l'interruzione della chemioprofilassi, i soggetti saranno sottoposti a infezione sperimentale da P. falciparum a causa delle punture di cinque zanzare infettive e saranno attentamente monitorati per segni e sintomi di malaria in un ambiente alberghiero.

I soggetti che sviluppano parassitemia patente verranno immediatamente trattati con una dose standard di Malarone e ritirati dallo studio. I soggetti trattati continueranno a essere monitorati con strisci di sangue giornalieri fino a quando tre strisci di sangue giornalieri consecutivi non saranno negativi e qualsiasi sintomo residuo di malaria sarà lieve o risolto.

I soggetti sono attentamente monitorati durante lo studio per eventi avversi sollecitati e non richiesti correlati a qualsiasi parte dell'immunizzazione ITV. Lo studio dovrebbe durare da 4 a 9 mesi a seconda di quale soggetto è assegnato e può avere fino a 64 visite di studio programmate durante il periodo di tempo.

I soggetti saranno seguiti in clinica per 35 giorni dopo la sfida e verrà condotta una telefonata di follow-up sei mesi dopo la sfida. Nel tentativo di valutare la durata di una risposta immunitaria all'ITV, tutti i soggetti saranno invitati a tornare per valutazioni facoltative a tre e sei mesi dopo la sfida.