Wyzwanie malarii u zdrowych ochotników (ITV)

To randomizowane, częściowo podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie fazy 1 ma na celu ocenę, czy sterylna odporność ochronna na P. falciparum może być indukowana przez immunizacje sporozoitami typu dzikiego (nie atenuowanymi), gdy ekspozycja jest ograniczona do sporozoitów i we wczesnym stadium wątroby cyklu życiowego pasożyta i przy niskiej dawce inokulum sporozoitu w porównaniu z innymi modelami szczepienia całych pasożytów przy użyciu żywych, atenuowanych pasożytów P. falciparum (np. napromieniowane sporozoity). Drugim celem badań jest ocena nowo zidentyfikowanych antygenów jako potencjalnych celów odpowiedzi immunologicznej indukowanej preferencyjnie u osobników chronionych przez szczepienie całymi sporozoitami. Po zidentyfikowaniu jako cele immunologiczne, antygeny te mogą następnie zostać potraktowane priorytetowo przy opracowywaniu szczepionek podjednostkowych. W trakcie badania uczestnicy będą ściśle monitorowani pod kątem oznak i objawów malarii i/lub toksyczności leków.

Do badania zostanie włączonych łącznie 36 zdrowych dorosłych osób, które nie chorowały na malarię. Sześciu pacjentów zostanie losowo przydzielonych do fazy pilotażowej (Ramię 1), 24 do Głównej fazy ITV (Ramiona 2, 3 i 4), a sześciu pacjentów zostanie losowo przydzielonych do kontroli prowokacji (Ramię 5), która rozpocznie się w dniu prowokacji fazy wyzwania.

Osobnicy w ramionach 1-4 otrzymają trzy epizody immunizacji ITV, a następnie prowokację homologicznymi sporozoitami P. falciparum pod nieobecność profilaktyki chemicznej. Immunizacja ITV w tym badaniu obejmuje:

1. Eksperymentalna infekcja dzikim (nieatenuowanym) szczepem NF54 sporozoitów P. falciparum wywołana przez ukąszenia 12-15 zakażonych komarów A. stephensi (zakażenie ITV) podana w połączeniu z
2. Profilaktyka przyczynowa za pomocą PQ lub placebo, ustalona w czasie w celu wyeliminowania pasożytów na wczesnym etapie rozwoju wątroby, po inwazji hepatocytów, ale przed dojrzewaniem i uwolnieniem do krwioobiegu oraz
3. Ciągła profilaktyka supresyjna za pomocą leku przeciwmalarycznego CQ we krwi, aby zapobiec rozwojowi patentnej parazytemii i klinicznej malarii.

Badanie obejmuje fazę pilotażową, ponieważ czas dawkowania PQ w stosunku do ekspozycji na pasożyty ma kluczowe znaczenie dla skuteczności PQ jako profilaktyki przyczynowej, a jednocześnie pozwala na maksymalizację ekspozycji antygenowej na pasożyty w stadium wątrobowym. Faza pilotażowa porówna zapobieganie parazytemii we krwi przez PQ podawane dwa dni z trzema dniami po pojedynczym zakażeniu ITV. W oparciu o dane dotyczące ochrony z fazy pilotażowej algorytm dawkowania zostanie zastosowany do określenia czasu podania dawki PQ dla fazy głównej ITV.

W fazie prowokacji, która ma miejsce po trzech zdarzeniach ITV, sterylna odporność ochronna zostanie oceniona przez prowokację homologicznymi sporozoitami P. falciparum pod nieobecność leków chemioprofilaktycznych. Pięć tygodni po zaprzestaniu chemioprofilaktyki uczestnicy zostaną poddani eksperymentalnemu zakażeniu P. falciparum przez ukąszenia pięciu zakaźnych komarów i będą ściśle monitorowani pod kątem oznak i objawów malarii w warunkach hotelowych.

Osoby, u których rozwinie się jawna parazytemia, zostaną natychmiast poddane leczeniu standardową dawką Malarone i wycofane z badania. Leczeni pacjenci będą nadal monitorowani za pomocą codziennych rozmazów krwi, aż trzy kolejne codzienne rozmazy krwi będą ujemne, a wszelkie pozostałe objawy malarii będą łagodne lub ustąpią.

Osobnicy są ściśle monitorowani w trakcie badania pod kątem zamówionych i niezamówionych zdarzeń niepożądanych związanych z jakąkolwiek częścią immunizacji ITV. Oczekuje się, że badanie potrwa od 4 do 9 miesięcy, w zależności od przydzielonego uczestnika, i może obejmować do 64 zaplanowanych wizyt studyjnych w tym okresie.

Pacjenci będą obserwowani w klinice przez 35 dni po prowokacji, a kolejna rozmowa telefoniczna zostanie przeprowadzona po sześciu miesiącach od prowokacji. W celu oceny czasu trwania odpowiedzi immunologicznej na ITV wszyscy pacjenci zostaną zaproszeni do powrotu na opcjonalne oceny po trzech i sześciu miesiącach po prowokacji.