Desafio da Malária em Voluntários Saudáveis (ITV)

Este estudo de fase 1 randomizado, parcialmente duplo-cego e controlado por placebo foi projetado para avaliar se a imunidade protetora estéril contra P. falciparum pode ser induzida por imunizações de esporozoítos de tipo selvagem (não atenuadas) quando a exposição é limitada a esporozoítos e estágio inicial do fígado do ciclo de vida do parasita e em uma dose baixa de inóculo de esporozoíto em relação a outros modelos de vacinação de parasitas completos usando parasitas P. falciparum vivos atenuados (por exemplo, esporozoítos irradiados). Um objetivo secundário do estudo é avaliar antígenos recém-identificados como alvos potenciais de uma resposta imune induzida preferencialmente em indivíduos protegidos por vacinação com esporozoítos inteiros. Uma vez identificados como alvos imunológicos, esses antígenos podem ser priorizados para o desenvolvimento de vacinas de subunidades. Os indivíduos serão monitorados de perto quanto a sinais e sintomas de malária e/ou toxicidade de drogas ao longo do estudo.

Um total de 36 indivíduos adultos saudáveis ​​e sem experiência com malária serão incluídos no estudo. Seis indivíduos serão randomizados para a Fase Piloto (Arm 1), 24 para a Fase ITV Principal (Arms 2, 3 e 4) e seis indivíduos serão randomizados para controle de desafio (Arm 5) para começar no dia do desafio da Fase de Desafio.

Os indivíduos nos braços 1-4 receberão três episódios de imunização ITV e um desafio subsequente com esporozoítos homólogos de P. falciparum na ausência de quimioprofilaxia. A imunização ITV neste estudo consiste em:

1. Infecção experimental com esporozoítos de P. falciparum da cepa NF54 do tipo selvagem (não atenuado) entregues pelas picadas de 12 a 15 mosquitos A. stephensi infectados (infecção por ITV) administrados em conjunto com
2. Profilaxia causal com PQ ou placebo, programada para eliminar os parasitas no início do estágio de desenvolvimento do fígado, após a invasão dos hepatócitos, mas antes da maturação e liberação na corrente sanguínea, e
3. Profilaxia supressiva contínua com o medicamento antimalárico de estágio sanguíneo CQ para prevenir o desenvolvimento de parasitemia patente e malária clínica.

O estudo inclui uma Fase Piloto porque o momento da dosagem de PQ em relação à exposição do parasita é crítico para a eficácia do PQ como profilaxia causal, mas ainda permitindo a exposição antigênica maximizada a parasitas em estágio hepático. A Fase Piloto irá comparar a prevenção da parasitemia no estágio sanguíneo por PQ administrado dois dias versus três dias após uma única infecção por ITV. Com base nos dados de proteção da Fase Piloto, um algoritmo de dosagem será usado para determinar o tempo da dose PQ para a Fase ITV Principal.

Na fase de desafio, que ocorre após os três eventos de ITV, a imunidade protetora estéril será avaliada por desafio com esporozoítos homólogos de P. falciparum na ausência de drogas quimioprofiláticas. Cinco semanas após a interrupção da quimioprofilaxia, os indivíduos serão submetidos à infecção experimental por P. falciparum pela picada de cinco mosquitos infectados e serão monitorados de perto quanto a sinais e sintomas de malária em um ambiente de hotel.

Os indivíduos que desenvolverem parasitemia patente serão imediatamente tratados com uma dose padrão de Malarone e retirados do estudo. Os indivíduos tratados continuarão a ser monitorados com esfregaços de sangue diários até que três esfregaços de sangue diários consecutivos sejam negativos e quaisquer sintomas residuais de malária sejam leves ou resolvidos.

Os indivíduos são monitorados de perto ao longo do estudo quanto a eventos adversos solicitados e não solicitados relacionados a qualquer parte da imunização ITV. Espera-se que o estudo dure de 4 a 9 meses, dependendo de qual o assunto é atribuído, e pode ter até 64 visitas de estudo agendadas durante o período de tempo.

Os indivíduos serão acompanhados na clínica por 35 dias após o desafio e um telefonema de acompanhamento será realizado seis meses após o desafio. Em um esforço para avaliar a duração de uma resposta imune ao ITV, todos os indivíduos serão convidados a retornar para avaliações opcionais aos três e seis meses após o desafio.