Efficacia e sicurezza del BIA 9-1067 nei pazienti con malattia di Parkinson idiopatica con fenomeno di "logoramento"

Criterio di inclusione:

V1 (screening, fino a 14 giorni prima della V2)

• In grado di comprendere e disposto a firmare un modulo di consenso informato.
• Soggetti maschi e femmine di età compresa tra i 30 e gli 83 anni compresi.
• Diagnosi di malattia di Parkinson idiopatica secondo i criteri diagnostici clinici della Brain Bank della Parkinson's Disease Society del Regno Unito da almeno 3 anni.
• Gravità della malattia Stadi I-III (stadiazione Hoehn & Yahr modificata) a ON.
• Trattamento con L-DOPA/DDCI per almeno 1 anno con netto miglioramento clinico secondo il giudizio dello sperimentatore.
• Trattati con 3-8 dosi giornaliere di L-DOPA/DDCI, che possono includere una formulazione a lento rilascio.
• In regime stabile di L-DOPA/DDCI e altri farmaci anti-PD per almeno 4 settimane prima dello screening.
• Segni del fenomeno di "logoramento" (deterioramento alla fine della dose) per un minimo di 4 settimane prima dello screening, con un tempo totale medio di OFF giornaliero durante la veglia di almeno 1,5 ore, escludendo la pausa mattutina prima della prima dose, nonostante terapia anti-PD ottimale (basata sul giudizio dello sperimentatore).
• In grado di tenere diari affidabili delle fluttuazioni motorie (da solo o con l'assistenza della famiglia/caregiver).
• Amenorroica da almeno 1 anno o chirurgicamente sterile da almeno 6 mesi prima dello screening. Le donne in età fertile devono utilizzare un efficace metodo contraccettivo non ormonale.

V2 (randomizzazione, giorno 0)

• Avere grafici del diario di autovalutazione compilati in conformità con le istruzioni del grafico del diario e con ≤ 3 errori al giorno.
• Almeno 1,5 ore OFF al giorno, escluso il periodo OFF mattutino prima della prima dose (ovvero il tempo che intercorre tra il risveglio e la risposta alla prima dose di L DOPA/DDCI), come registrato nel diario di autovalutazione per almeno 2 dei 3 giorni precedenti V2.
• I risultati dei test di laboratorio di screening sono considerati accettabili dallo sperimentatore (ad es. non clinicamente rilevante per il benessere del soggetto o per lo scopo dello studio).

Criteri di esclusione:

V1 (screening, fino a 14 giorni prima della V2)

• PD non idiopatico (parkinsonismo atipico, parkinsonismo secondario [acquisito o sintomatico], sindrome di Parkinson-plus).
• Punteggio di disabilità della discinesia > 3 nella Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) sottosezione IV A, item 33.
• Periodi OFF gravi e/o imprevedibili.
• Trattamento con farmaci proibiti: tolcapone, neurolettici, venlafaxina, inibitori delle monoaminossidasi (eccetto selegilina fino a 10 mg/die nella formulazione orale o 1,25 mg/die nella formulazione ad assorbimento buccale o rasagilina fino a 1 mg/die) o antiemetici con azione antidopaminergica (eccetto domperidone) entro il mese precedente lo screening.
• Uso precedente di entacapone.
• Trattamento con apomorfina, alfa-metildopa o reserpina entro il mese prima dello screening o probabilmente necessario in qualsiasi momento durante lo studio.
• Modifica del dosaggio del farmaco anti-PD concomitante entro 4 settimane dallo screening.
• Stimolazione cerebrale profonda precedente o pianificata (durante l'intera durata dello studio, compreso il periodo OL).
• Precedente intervento di chirurgia stereotassica (ad es. pallidotomia, talamotomia) per PD o con chirurgia stereotassica pianificata durante il periodo di studio.
• Qualsiasi IMP entro i 3 mesi (o entro 5 emivite, qualunque sia il più lungo) prima dello screening.
• Qualsiasi condizione medica che potrebbe esporre il soggetto a un rischio maggiore o interferire con le valutazioni.
• Storia passata (nell'ultimo anno) o presente di ideazione suicidaria o tentativi di suicidio.
• Diagnosi attuale o precedente (nell'ultimo anno) di disturbo depressivo maggiore, mania, disturbo bipolare, psicosi, distimia, disturbo d'ansia generalizzato, abuso di alcol o sostanze escluse caffeina o nicotina, disturbi del controllo degli impulsi (ad es. gioco d'azzardo patologico), demenza o disturbi alimentari secondo i criteri del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a edizione, revisione del testo (DSM-IV) dell'American Psychiatric Association, 2000, come determinato dallo sperimentatore.
• Un'anomalia dell'elettrocardiogramma (ECG) clinicamente rilevante (la rilevanza dovrebbe essere valutata da un cardiologo se necessario).
• Evidenza attuale di malattia cardiovascolare instabile, inclusi ma non limitati a ipertensione incontrollata, infarto del miocardio con importante disfunzione sistolica o diastolica, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (classe New York Heart Association ≥ III) e aritmia cardiaca significativa (Mobitz II 2a o 3a blocco AV di grado o qualsiasi altra aritmia che causi ripercussioni emodinamiche come bradicardia sintomatica o sincope).
• Pregresso trapianto renale o dialisi renale in corso.
• Feocromocitoma, paraganglioma o altra neoplasia con secrezione di catecolamine.
• Ipersensibilità nota agli ingredienti degli IMP utilizzati.
• Storia di sindrome neurolettica maligna (NMS) o sindromi simili a NMS o rabdomiolisi non traumatica.
• Anamnesi o attuale malattia tumorale, che secondo l'opinione dello sperimentatore escluderebbe il soggetto dallo studio (ad es. melanoma, cancro alla prostata).
• Glaucoma attivo instabile ad angolo chiuso o grandangolare instabile.
• Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi malattia rilevante nel contesto di questo studio, vale a dire rispetto alla sicurezza del soggetto o correlata alle condizioni dello studio, ad es. che possono influenzare l'assorbimento o il metabolismo (come una malattia epatica rilevante) dell'IMP.
• Incinta o allattamento. V2 (randomizzazione, giorno 0)
• Qualsiasi anomalia degli enzimi epatici (alanina aminotransferasi e/o aspartato aminotransferasi) > 2 volte il limite superiore del range normale, nei risultati dei test di laboratorio di screening.
• Sodio plasmatico < 130 mmol/L, conta leucocitaria < 3000 cellule/mm3 o qualsiasi altra anomalia di laboratorio clinica rilevante nei risultati dei test di laboratorio di screening che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto.
• Compliance inadeguata alla concomitante L-DOPA/DDCI e altri farmaci anti-PD durante il periodo di screening.