Wirksamkeit und Sicherheit von BIA 9-1067 bei Patienten mit idiopathischer Parkinson-Krankheit mit „Wearing-off“-Phänomen

Einschlusskriterien:

V1 (Screening, bis 14 Tage vor V2)

• Kann eine Einverständniserklärung verstehen und ist bereit, diese zu unterzeichnen.
• Männliche und weibliche Probanden zwischen 30 und 83 Jahren einschließlich.
• Diagnostiziert mit idiopathischer PD gemäß den klinischen Diagnosekriterien der UK Parkinson's Disease Society Brain Bank für mindestens 3 Jahre.
• Schweregrad der Erkrankung Stadien I–III (modifiziertes Hoehn & Yahr-Staging) bei ON.
• Behandlung mit L-DOPA/DDCI für mindestens 1 Jahr mit deutlicher klinischer Besserung gemäß Beurteilung des Prüfarztes.
• Behandelt mit 3 bis 8 Tagesdosen L-DOPA/DDCI, die eine Formulierung mit langsamer Freisetzung enthalten können.
• Auf einer stabilen Behandlung mit L-DOPA/DDCI und anderen Anti-PD-Medikamenten für mindestens 4 Wochen vor dem Screening.
• Anzeichen eines „Wearing-off“-Phänomens (End-of-Dose-Verschlechterung) für mindestens 4 Wochen vor dem Screening, mit einer durchschnittlichen täglichen Gesamt-OFF-Zeit von mindestens 1,5 Stunden im Wachzustand, ausgenommen die OFF am frühen Morgen vor der ersten Dosis, trotz optimale Anti-PD-Therapie (basierend auf der Einschätzung des Prüfarztes).
• Kann zuverlässige Tagebücher über motorische Schwankungen führen (allein oder mit Unterstützung der Familie/Betreuer).
• Amenorrhoisch für mindestens 1 Jahr oder chirurgisch steril für mindestens 6 Monate vor dem Screening. Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine wirksame nicht-hormonelle Verhütungsmethode anwenden.

V2 (Randomisierung, Tag 0)

• Ausgefüllte Selbstbeurteilungs-Tagebücher gemäß den Anweisungen für die Tagebücher und mit ≤ 3 Fehlern pro Tag.
• Mindestens 1,5 OFF-Stunden pro Tag, ausgenommen die OFF-Periode am frühen Morgen vor der ersten Dosis (d. h. die Zeit zwischen dem Aufwachen und dem Ansprechen auf die erste L-DOPA/DDCI-Dosis), wie im Tagebuch zur Selbsteinschätzung für mindestens 2 aufgezeichnet der 3 Tage vor V2.
• Die Ergebnisse der Screening-Labortests werden vom Prüfarzt als akzeptabel angesehen (d. h. nicht klinisch relevant für das Wohlergehen des Probanden oder für den Zweck der Studie).

Ausschlusskriterien:

V1 (Screening, bis 14 Tage vor V2)

• Nicht-idiopathische Parkinson-Erkrankung (atypischer Parkinsonismus, sekundärer [erworbener oder symptomatischer] Parkinsonismus, Parkinson-Plus-Syndrom).
• Dyskinesie-Behinderungswert > 3 in der Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) Unterabschnitt IV A, Punkt 33.
• Schwere und/oder unvorhersehbare AUS-Perioden.
• Behandlung mit verbotenen Medikamenten: Tolcapon, Neuroleptika, Venlafaxin, Monoaminooxidase-Hemmer (außer Selegilin bis zu 10 mg/Tag in oraler Formulierung oder 1,25 mg/Tag in bukkaler Absorptionsformulierung oder Rasagilin bis zu 1 mg/Tag) oder Antiemetika mit antidopaminerger Wirkung (außer Domperidon) innerhalb des Monats vor dem Screening.
• Frühere Anwendung von Entacapon.
• Behandlung mit Apomorphin, Alpha-Methyldopa oder Reserpin innerhalb des Monats vor dem Screening oder wahrscheinlich zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie erforderlich.
• Dosisänderung der begleitenden Anti-PD-Medikamente innerhalb von 4 Wochen nach dem Screening.
• Vorherige oder geplante (während der gesamten Studiendauer, einschließlich der OL-Zeit) Tiefenhirnstimulation.
• Frühere stereotaktische Operationen (z. Pallidotomie, Thalamotomie) für PD oder mit geplanter stereotaktischer Operation während des Studienzeitraums.
• Jeder IMP innerhalb von 3 Monaten (oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor dem Screening.
• Jeder medizinische Zustand, der den Probanden einem erhöhten Risiko aussetzen oder die Beurteilung beeinträchtigen könnte.
• Vergangene (innerhalb des letzten Jahres) oder gegenwärtige Geschichte von Suizidgedanken oder Suizidversuchen.
• Aktuelle oder frühere (innerhalb des letzten Jahres) Diagnose einer schweren depressiven Störung, Manie, bipolaren Störung, Psychose, Dysthymie, generalisierten Angststörung, Alkohol- oder Drogenmissbrauch mit Ausnahme von Koffein oder Nikotin, Impulskontrollstörungen (z. Spielsucht), Demenz oder Essstörungen gemäß den Kriterien des Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. Auflage, Textüberarbeitung (DSM-IV) der American Psychiatric Association, 2000, wie vom Prüfarzt festgelegt.
• Eine klinisch relevante Anomalie des Elektrokardiogramms (EKG) (die Relevanz sollte bei Bedarf von einem Kardiologen beurteilt werden).
• Aktuelle Hinweise auf instabile kardiovaskuläre Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf unkontrollierten Bluthochdruck, Myokardinfarkt mit erheblicher systolischer oder diastolischer Dysfunktion, instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse ≥ III) und signifikante Herzrhythmusstörungen (Mobitz II 2nd oder 3rd Grad AV-Block oder jede andere Arrhythmie, die hämodynamische Auswirkungen wie symptomatische Bradykardie oder Synkope verursacht).
• Vorherige Nierentransplantation oder aktuelle Nierendialyse.
• Phäochromozytom, Paragangliom oder andere Katecholamin-sezernierende Neoplasie.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen die Inhaltsstoffe der verwendeten IMPs.
• Geschichte des malignen neuroleptischen Syndroms (NMS) oder NMS-ähnlicher Syndrome oder nicht-traumatischer Rhabdomyolyse.
• Vorgeschichte oder aktuelle Krebserkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes den Probanden von der Studie ausschließen würde (z. Melanom, Prostatakrebs).
• Instabiles aktives Engwinkel- oder instabiles Weitwinkelglaukom.
• Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine relevante Krankheit im Zusammenhang mit dieser Studie, d. h. in Bezug auf die Sicherheit des Probanden oder im Zusammenhang mit den Studienbedingungen, z. die die Resorption oder den Metabolismus (z. B. eine relevante Lebererkrankung) des IMP beeinflussen können.
• Schwanger oder stillend. V2 (Randomisierung, Tag 0)
• Jede Anomalie der Leberenzyme (Alanin-Aminotransferase und/oder Aspartat-Aminotransferase) > 2-mal die Obergrenze des Normalbereichs, in den Ergebnissen der Screening-Labortests.
• Plasmanatrium < 130 mmol/l, Leukozytenzahl < 3000 Zellen/mm3 oder jede andere relevante klinische Laboranomalie in den Screening-Labortestergebnissen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden könnten.
• Unzureichende Compliance mit gleichzeitigem L-DOPA/DDCI und anderen Anti-PD-Medikamenten während des Screening-Zeitraums.