Refametinib (BAY86-9766) nel carcinoma epatocellulare mutante RAS (HCC)

Criterio di inclusione:

Criteri di ammissibilità per il test di mutazione RAS

• HCC non resecabile o metastatico, confermato istologicamente o clinicamente secondo i criteri dell'American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) per i pazienti cirrotici. Per i pazienti non cirrotici è obbligatoria la conferma istologica.
• Maschio o femmina ≥18 anni di età.
• Performance state 0 o 1 dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
• Nessun uso precedente di agenti mirati, terapia sperimentale o trattamento antitumorale sistemico per l'HCC (eccetto sorafenib)
• Nessun precedente trattamento con refametinib (BAY86-9766). Criteri di ammissibilità al trattamento in studio
• Il paziente deve presentare una mutazione dell'omologo dell'oncogene virale del sarcoma di ratto di Kirsten GTPase (KRAS) o dell'omologo dell'oncogene virale del neuroblastoma RAS (NRAS) basata su microsfere, emulsioni, amplificazione e tecnologia magnetica, test al plasma per il rilevamento di mutazioni sensibili (BEAMing).
• I pazienti devono avere almeno una lesione unidimensionale misurabile mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MR) secondo RECIST 1.1 e mRECIST che sia naïve (non precedentemente trattata con terapia locale come chirurgia, radioterapia, terapia arteriosa epatica , chemioembolizzazione, ablazione con radiofrequenza, iniezione percutanea di etanolo o crioablazione) o precedentemente trattata ed è progredita fino al basale (sia la lesione misurabile che/o la progressione della lesione devono essere confermate dalla revisione dell'immagine centrale della scansione basale e della progressione).
• Performance status ECOG di 0 o 1.
• Stato della funzionalità epatica di classe Child-Pugh A.
• Adeguato midollo osseo, funzionalità epatica e renale
• - Il paziente ha una funzionalità cardiaca entro i limiti normali confermata dall'istituto clinico di arruolamento come misurata mediante ecocardiogramma o scansione MUGA (Multiple Gate Acquisition).
• I pazienti che sono terapeuticamente anticoagulati con un agente come warfarin o eparina possono partecipare a condizione che non esistano prove precedenti di anormalità sottostante in questi parametri. Verrà eseguito un attento monitoraggio delle valutazioni almeno settimanali fino a quando il rapporto internazionale normalizzato (INR) non sarà stabile (entro la soglia di classe A di Child Pugh) sulla base di una misurazione pre-dose, come definito dallo standard di cura locale.

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi tumore trattato in modo curativo < 3 anni prima dell'ingresso nello studio, ad eccezione del carcinoma cervicale in situ (CIS), del carcinoma basocellulare trattato e dei tumori superficiali della vescica [Stadiazione: tumore papillare non invasivo (Ta), carcinoma CIS (Tis) e tumore che invade la lamina propria (T1)]
• Soggetti idonei per intervento chirurgico, trapianto di fegato, ablazione o chemioembolizzazione transarteriosa per HCC.
• Storia della malattia cardiaca
• Ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica [BP] >150 mmHg o pressione arteriosa diastolica >90 mmHg nonostante una gestione medica ottimale).
• Infezione in corso > Grado 2 secondo National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria for Adverse Events versione 4.03 (NCI-CTCAE versione 4.03) L'epatite B è consentita se nessuna replicazione attiva (definita come Alanina aminotransferasi anomala [ALT] > 2x Limite superiore normale [ULN ] associato al DNA del virus dell'epatite B [HBV] >20.000 UI/mL). L'epatite C è consentita se non è richiesto alcun trattamento antivirale.
• Anamnesi nota o metastatica sintomatica di tumori cerebrali o meningei (TC della testa o RM allo screening per confermare l'assenza di malattia del sistema nervoso centrale [SNC] se il paziente presentava sintomi suggestivi o coerenti con la malattia del SNC).
• Storia di malattia polmonare interstiziale (ILD).
• Storia di encefalopatia epatica.
• Saranno consentiti anamnesi di allotrapianto d'organo, trapianto di cornea.
• Storia o evidenza attuale di occlusione della vena retinica (RVO) o retinopatia sierosa centrale (CSR).
• Patologia retinica visibile valutata dall'esame oftalmologico che è stato considerato un fattore di rischio per RVO o CSR.