Perfusione TC da stress in pazienti con dolore toracico

Sfondo. Negli Stati Uniti, più di 8 milioni di pazienti richiedono ogni anno una valutazione del pronto soccorso per il dolore toracico acuto. Il costo stimato per queste valutazioni è > $ 10 miliardi e la perdita di produttività economica è probabilmente molto maggiore. La tomografia computerizzata multidetettore (MDCT) è un'alternativa popolare all'angiografia coronarica invasiva diagnostica (ICA) (Deetjen, et al. 2007, Schroeder, et al. 2008, de Roos 2010) e sta guadagnando ampia accettazione clinica per la sua capacità di escludere significativi malattia coronarica (CAD) (Hulten, Bittencourt, Ghoshhajra e Blankstein 2012). Tuttavia, nei pazienti con dolore toracico acuto, i risultati anormali dell'angiografia coronarica TC (CTCA) spesso determinano ulteriori immagini di perfusione miocardica nucleare (MPI) per determinare il significato emodinamico della stenosi coronarica (Garcia, Lessick e Hoffmann 2006, Deetjen, et al. 2007 , Miller e altri 2008, Schroeder e altri 2008, de Roos 2010). Questo perché la presenza e l'estensione dell'ischemia miocardica è più importante della gravità di una stenosi coronarica per identificare i pazienti che trarrebbero beneficio dalla rivascolarizzazione coronarica. Di conseguenza, con il crescente interesse per la valutazione simultanea dell'anatomia coronarica e del significato emodinamico della CAD in un singolo test, gli studi si sono concentrati sul potenziale della TCMD per valutare la perfusione miocardica (Techasith e Cury 2011). Un ostacolo che questo approccio deve superare è che si basa sulla valutazione visiva di fette 2D selezionate manualmente, piuttosto che sull'analisi 3D dell'intero miocardio, e richiede la regolazione manuale delle finestre di contrasto, entrambe con il rischio di perdere difetti di perfusione subendocardica.

Dati e ipotesi precedenti. Per superare queste limitazioni, abbiamo recentemente sviluppato una tecnica per l'analisi quantitativa 3D della perfusione miocardica, che utilizza la distribuzione dell'attenuazione dei raggi X per calcolare per ciascun segmento miocardico un indice di gravità ed estensione dell'anomalia della perfusione (Kachenoura, et al. 2010) . Dopo aver confermato la capacità di questa analisi di rilevare anomalie di perfusione indotte da regadenoson in pazienti consecutivi sottoposti a CTCA (Mor-Avi, et al. 2012), proponiamo un nuovo studio volto a determinare il valore di questa metodologia nei pazienti che si presentano in emergenza reparto con dolore toracico acuto. Abbiamo selezionato questa coorte per convalidare ulteriormente l'analisi della perfusione CT e per determinare se fornisce utilità additiva rispetto al solo CTCA, perché questi pazienti sono sempre più indirizzati dai dipartimenti di emergenza per CTCA in gran numero, invece dello stress test del vasodilatatore nucleare, perdendo così preziose informazioni fisiologiche. Poiché il nostro indice di perfusione è stato specificamente progettato per tenere conto del fatto che i difetti di perfusione indotti dallo stress sono subendocardici, ipotizziamo che la nostra analisi quantitativa 3D possa identificare con precisione i pazienti che si presentano al pronto soccorso con dolore toracico acuto dovuto a stenosi coronarica sottostante emodinamicamente significativa, aiutare nell'identificazione delle persone che più probabilmente trarranno beneficio dalla rivascolarizzazione, e quindi migliorare la capacità di prevedere gli esiti del paziente. In effetti, il nostro studio precedente ha dimostrato che con regadenoson, il nostro indice di perfusione è 2-3 volte superiore nei segmenti miocardici forniti da arterie con stenosi significativa (Patel, et al. 2011), e quindi migliora la diagnosi di CAD emodinamicamente significativa.

Obiettivi. Questo studio è stato progettato per raggiungere i seguenti obiettivi: (1) testare l'ipotesi di cui sopra confrontando i dati di perfusione MDCT da stress con i dati di riserva di flusso frazionale invasiva (FFR) in pazienti con stenosi significativa sottoposti a ICA; e (2) per determinare il valore aggiunto della perfusione MDCT in aggiunta al CTCA per prevedere gli esiti del paziente.

Progettazione dello studio. In questo studio, l'imaging MDCT verrà eseguito durante lo stress regadenoson in circa 150 pazienti consecutivi con dolore toracico sottoposti a CTCA, che accettano di sottoporsi a ulteriori imaging MDCT durante lo stress da vasodilatatore. Pazienti con controindicazioni al CTCA, incluse allergie note allo iodio, disfunzione renale (creatinina >1,6 mg/dL), incapacità di trattenere il respiro per 10 secondi e controindicazioni ai beta-bloccanti o al regadenoson, come broncopneumopatia cronica ostruttiva, blocco cardiaco o pressione arteriosa sistolica <90 mmHg, saranno esclusi dallo studio. Inoltre, saranno esclusi i pazienti con una storia di chirurgia cardiotoracica o impianto di pacemaker o stent coronarico. La perfusione miocardica sarà valutata mediante analisi volumetrica quantitativa, ma non sarà riportata al medico curante per evitare bias di riferimento. In ogni paziente, al momento dell'arruolamento, raccoglieremo le seguenti informazioni: età, sesso, altezza, peso, pressione sanguigna, consumo di tabacco, storia di malattie cardiache, ipertensione, ictus e diabete. Inoltre, verrà prelevato un campione di sangue per consentire l'analisi dei lipidi e degli enzimi cardiaci. In un sottogruppo di pazienti sottoposti anche a ICA, la perfusione MDCT verrà confrontata con i risultati dell'ICA, incluso il grado di stenosi e FFR. L'arruolamento verrà interrotto quando verranno arruolati 30 pazienti con dati ICA (basati sull'analisi di potenza). Tutti i pazienti dello studio saranno seguiti per determinare il valore predittivo della perfusione MDCT per eventi cardiovascolari maggiori a 1 mese e 1 anno dopo la presentazione.

Protocollo di imaging MDCT. Il metoprololo beta-bloccante verrà somministrato per via orale (50 mg, 1 ora prima dell'imaging) e/o per via endovenosa (da 5 a 15 mg immediatamente prima dell'imaging), se necessario per raggiungere una frequenza cardiaca target <70 bpm. Le immagini saranno acquisite durante la respirazione sospesa (scanner iCT a 256 canali, Philips). Inizialmente, il CTCA verrà eseguito a riposo secondo il protocollo clinico standard. Quindi, verrà somministrato regadenoson (Lexiscan, Astellas) (0,4 mg, i.v. bolo) almeno 15 minuti dopo per garantire la clearance del mezzo di contrasto. Un ulteriore set di immagini verrà acquisito 1 minuto dopo la somministrazione di regadenoson per garantire l'imaging durante il picco dell'effetto vasodilatatore. Le immagini di stress saranno acquisite dopo l'iniezione di 50 ml di mezzo di contrasto iodato ad una velocità di 4 ml/sec, utilizzando gating prospettico, al fine di minimizzare l'esposizione alle radiazioni, risultando in una media di 2 mSv per la scansione di stress aggiuntiva.

Analisi delle immagini MDCT. La perfusione miocardica sarà analizzata sia a riposo che durante stress da vasodilatatore. Dopo l'inizializzazione manuale dei confini endo ed epicardici in 5 o 6 sezioni, le superfici 3D endo ed epicardiche saranno stimate automaticamente utilizzando la tecnica level-set (Corsi, et al. 2005). La regione 3D di interesse confinata tra le superfici endocardica ed epicardica sarà identificata come miocardio LV e suddivisa in segmenti miocardici cuneiformi 3D, secondo la segmentazione AHA standard (Cerqueira, et al. 2002): 6 basali, 6 medio-ventricolari, e 4 segmenti apicali. Per ogni segmento miocardico, il valore medio di attenuazione dei raggi X sarà misurato automaticamente in unità Hounsfeld (HU). Quindi l'attenuazione dei raggi X in tutte le fette LV dalla base all'apice verrà utilizzata come descritto in precedenza (Kachenoura, et al. 2010) per generare una visualizzazione a occhio di bue dell'attenuazione miocardica normalizzata dall'attenuazione media della cavità LV, simile agli occhi di toro MPI. A differenza del nostro precedente studio sui difetti di perfusione fissi (Kachenoura, et al. 2010), in cui gli occhi di toro mostravano attenuazione transmurale, in questo studio creeremo anche occhi di toro di attenuazione subendocardica per ottimizzare la visualizzazione dei difetti di perfusione subendocardica indotti dallo stress. Oltre alle visualizzazioni a occhio di bue dell'attenuazione subendocardica, queste informazioni saranno mappate sulla superficie endocardica ricostruita in 3D per facilitare l'apprezzamento della posizione e dell'estensione dell'anomalia della perfusione. Questa visualizzazione 3D consente di ruotare manualmente il modello per consentirne la visualizzazione da qualsiasi angolazione e fornisce una visione più realistica dell'area ipopotenziata con una distorsione minore rispetto agli occhi del toro. Infine, per ciascun segmento miocardico, verrà calcolato un indice quantitativo di estensione e gravità dell'anomalia di perfusione, Qh, come prodotto matematico del numero di voxel con bassa attenuazione in percentuale del volume totale del segmento, che riflette l'estensione del difetto e la differenza tra l'attenuazione in questi voxel e l'attenuazione normale precedentemente determinata nella stessa posizione anatomica, che riflette la gravità del difetto (Kachenoura, et al. 2010).

Rilevazione oggettiva delle anomalie della perfusione. Per consentire il rilevamento oggettivo delle anomalie della perfusione, i dati raccolti nel nostro precedente studio pilota sono stati utilizzati per determinare i valori limite di anomalia per l'indice di perfusione Qh. I segmenti miocardici sono stati divisi in due gruppi in base ai risultati CTCA: segmenti forniti da arterie coronarie con stenosi localizzata prossimalmente al segmento specifico e che causano >50% restringimento del lume su CTCA, e segmenti forniti da arterie senza stenosi significativa o con stenosi localizzata distalmente al segmento. L'analisi della curva dell'operatore ricevente (ROC) è stata utilizzata per determinare le soglie di anomalia ottimali per l'indice Qh sia per il riposo che per lo stress. Useremo queste soglie nello studio prospettico pianificato per classificare oggettivamente la perfusione miocardica segmentale come normale o anormale. I segmenti con Qh al di sopra della soglia corrispondente saranno considerati anomali. Un territorio di una singola arteria coronarica sarà considerato anormale quando l'indice di perfusione è anormale in almeno un segmento. Per l'analisi paziente per paziente, la perfusione anormale verrà diagnosticata quando almeno un territorio è anormale.

Confronti tra tecniche. Al fine di consentire il confronto tra la perfusione MDCT e i risultati di ICA, l'anatomia coronarica rappresentata sul rendering del volume MDCT del cuore di ciascun paziente verrà utilizzata per determinare il territorio di perfusione di ciascuna arteria e dei suoi rami principali, ovvero per assegnare ciascun segmento miocardico al territorio di un'arteria coronaria specifica. Questo ci consentirà di prevedere la perfusione normale o anormale in ciascun segmento in base alle determinazioni ICA della presenza, posizione e gravità della stenosi. Una stenosi significativa sarà definita da una diminuzione del 50% e separatamente del 70% nell'area della sezione trasversale del lume. Verranno eseguiti confronti con ICA per l'indice di perfusione Qh da solo e anche in aggiunta ai risultati CTCA, ovvero percentuale di restringimento del lume e FFR. Tutti i confronti tra tecniche saranno eseguiti segmento per segmento, territorio vascolare e paziente per paziente. L'accordo inter-tecnica sarà valutato calcolando la sensibilità, la specificità, i valori predittivi positivi e negativi (PPV, NPV) e l'accuratezza complessiva rispetto al rispettivo standard di riferimento. L'accuratezza della perfusione MDCT combinata con i risultati CTCA sarà confrontata con quella del solo CTCA per determinare il valore clinico aggiunto dei dati di perfusione MDCT.

Follow-up del paziente. I pazienti arruolati nello studio saranno seguiti per un minimo di 1 anno dallo stress test per eventi cardiovascolari avversi maggiori, tra cui rivascolarizzazione coronarica, ricovero per angina instabile, infarto del miocardio o morte. Queste informazioni saranno ottenute dalle cartelle cliniche dei pazienti, dall'indice di morte della previdenza sociale e dalle telefonate a casa dei pazienti. I dati di follow-up raccolti verranno utilizzati per determinare la prevalenza di eventi avversi nei pazienti con stenosi coronarica >50% e perfusione anormale, che verranno confrontati con i restanti pazienti (test del chi-quadrato). I dati di follow-up saranno utilizzati anche per studiare la capacità delle anomalie di perfusione indotte da regadenoson rilevate sulle immagini MDCT di prevedere la sopravvivenza libera da eventi. Ciò sarà ottenuto mediante analisi di regressione logistica univariata, seguita da regressione multivariata per le variabili trovate per prevedere i risultati della regressione univariata. Il valore predittivo della combinazione di stenosi su CTCA con difetti di perfusione sarà confrontato con quello dei marker convenzionali, come la percentuale di restringimento del lume coronarico su CTCA da solo, enzimi cardiaci e punteggio di rischio TIMI. Infine, determineremo se la combinazione di questi marcatori convenzionali con i dati di perfusione derivati ​​dall'MDCT potrebbe predire gli esiti dei pazienti meglio di uno solo di essi.

Risultati previsti. Prevediamo che le anomalie di perfusione rilevate sulle immagini MDCT saranno correlate con i risultati di ICA e, se aggiunte ai risultati CTCA, miglioreranno l'accuratezza della valutazione MDCT di CAD rispetto a questi standard di riferimento. Inoltre, prevediamo che, se aggiunte ai marcatori convenzionali, come gli enzimi cardiaci e il punteggio di rischio TIMI, le anomalie della perfusione MDCT indotte dallo stress vasodilatatore prediranno gli eventi cardiovascolari avversi meglio di questi indici tradizionali da soli.

Innovazione e significato. A nostra conoscenza, questo sarà il primo studio a convalidare rispetto alla valutazione 3D quantitativa di riferimento dell'ICA della perfusione miocardica da immagini MDCT ottenute durante lo stress da vasodilatatore in pazienti sottoposti a valutazione CTCA del dolore toracico acuto. Questi pazienti vengono sempre più sottoposti a CTCA in gran numero, invece che a test da stress con vasodilatatori nucleari, perdendo così preziose informazioni fisiologiche. Poiché l'aggiunta della stress perfusion consentirà di chiarire l'impatto delle lesioni coronariche nello stesso test, tale aggiunta promette di migliorare le prestazioni diagnostiche della TC cardiaca nella valutazione del dolore toracico acuto. Questa metodologia può rivelarsi un'alternativa unica ai costosi test seriali. Inoltre, se questo approccio globale si dimostrasse in grado di prevedere meglio gli esiti dei pazienti rispetto agli attuali algoritmi clinici, potrebbe diventare un nuovo strumento per la stratificazione del rischio e la pianificazione del trattamento del singolo paziente. Prevediamo che i risultati del nostro studio sosterranno l'uso di questa metodologia in ogni paziente con dolore toracico sottoposto a CTCA, simile all'uso di routine dello stress vasodilatatore con MPI.