Selumetinib in combinazione con Gefitinib nei pazienti con NSCLC

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening.
2. ≥20 anni di età.
3. Deve aver interrotto qualsiasi precedente terapia antitumorale e sperimentale (escluso EGFR TKI) per almeno 28 giorni o radioterapia ≥14 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio e deve essere tornato al Grado 1 dagli effetti avversi di tale trattamento prima di iniziare il trattamento in studio.
4. Aspettativa di vita ≥3 mesi.
5. Stato delle prestazioni ECOG: 0-1.
6. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo.
7. Stato di laboratorio al basale richiesto:

(1) Emoglobina>9g/dL. (2) Conta piastrinica ≥100x109/L. (3) Conta assoluta dei neutrofili (ANC)≥1,5x109/L senza il supporto del fattore di crescita. (4) Bilirubina totale 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN). (5) AST/SGOT e/o ALT/SGPT 2,5x ULN. (6) Clearance della creatinina sierica >50 ml/min, mediante formula di Cockcroft-Gault o mediante analisi della raccolta delle urine delle 24 ore.

8. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento e gli esami di laboratorio.

9. Nella parte di fase Ib, pazienti affetti da cancro del polmone con progressione della malattia dopo EGFR TKI e almeno una linea di chemioterapia. Se di età inferiore a 70 anni, deve essere incluso un regime a base di platino.

10. Nella parte di fase II, i pazienti devono essere disposti a eseguire una nuova biopsia del tumore al momento dell'ingresso nello studio e soddisfare la definizione dei criteri di resistenza acquisita di Jackman come segue:

(1) Precedente trattamento con TKI dell'EGFR (gefitinib, erlotinib, afatinib, dacomitinib, AZD9291 o qualsiasi TKI dell'EGFR in esame).

(2) Uno o entrambi dei seguenti:

1. Un tumore che ospita una mutazione EGFR nota per essere associata alla sensibilità ai farmaci (ad esempio, delezione dell'esone 19, L858R, L861Q, G719X ecc.).

2. Beneficio clinico oggettivo dal trattamento con EGFR TKI come definito da: Risposta parziale o completa documentata (RECIST o OMS) o Beneficio clinico significativo e duraturo (≥ 6 mesi) (malattia stabile come definita da RECIST o OMS) dopo l'inizio di EGFR TKI.

   (3) Progressione sistemica della malattia (RECIST o OMS) durante il trattamento continuo con EGFR TKI negli ultimi 30 giorni.

   (4) Nessuna terapia sistemica intermedia tra la cessazione di EGFR TKI e l'inizio del trattamento in studio.

   Criteri di esclusione:

   1. Incapace o riluttante a deglutire le capsule una o due volte al giorno.
   2. Pazienti che avevano interrotto il precedente trattamento con gefitinib a causa dell'intolleranza agli effetti indesiderati (come diarrea ≥CTCAE Grado 2, rash cutaneo intollerabile, ILD o aumento di AST/ALT ≥ CTCAE Grado 3).
   3. Precedente trattamento con inibitori di MEK, Ras o Raf o anamnesi di ipersensibilità a selumetinib o a qualsiasi agente eccipiente.
   4. Metastasi sintomatiche del SNC che sono neurologicamente instabili o che richiedono dosi crescenti di steroidi per controllare la condizione del SNC.
   5. Radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio o radioterapia a campo limitato entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. Qualsiasi effetto collaterale persistente della precedente radioterapia deve essere risolto al Grado 1 prima della prima dose del trattamento in studio.
   6. Qualsiasi tossicità irrisolta da precedente terapia antitumorale> Grado 1.
   7. Attualmente riceve farmaci proibiti, inclusi integratori vitaminici e integratori a base di erbe. Fare riferimento alla Tabella 6.5 per un elenco dei farmaci esclusi.
   8. Impossibile sottoporsi a procedure di risonanza magnetica o TC con contrasto.
   9. Infezione attiva da HBV o HCV, il portatore di HBV può essere arruolato se il titolo di HBV DNA è basso durante il trattamento antivirale.
   10. Storia nota di sieropositività da HIV. Il test HIV non è richiesto come parte di questo studio.
   11. Ha subito un trapianto di midollo osseo o di organi solidi.
   12. Un altro tumore maligno diagnosticato o trattato entro 5 anni, ad eccezione del carcinoma in situ o del cancro della pelle.
   13. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, escluso il posizionamento dell'accesso vascolare.
   14. Condizioni cardiache come segue:
   1. Ipertensione non controllata (BP ≥150/95 mmHg nonostante la terapia medica).
   2. Frazione di eiezione ventricolare sinistra <55% misurata mediante ecocardiografia.
   3. Fibrillazione atriale con una frequenza ventricolare > 100 bpm su ECG a riposo.
   4. Insufficienza cardiaca sintomatica (grado NYHA II-IV), vedere Appendice A.
   5. Cardiomiopatia precedente o attuale.
   6. Grave cardiopatia valvolare.
   7. Angina incontrollata (grado II-IV della Canadian Cardiovascular Society nonostante la terapia medica), vedere Appendice A.
   8. Sindrome coronarica acuta entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento". 15. Condizioni oftalmologiche come segue:
   1. Pressione intraoculare >21 mmHg o glaucoma non controllato (indipendentemente dalla pressione intraoculare).
   2. Anamnesi attuale o passata di retinopatia sierosa centrale o occlusione della vena retinica.

   16. Storia medica passata di malattia polmonare interstiziale, malattia interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi, fibrosi polmonare idiopatica preesistente o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva.

   17. Donne in gravidanza o in allattamento, dove la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio hCG positivo (>5mIU/mL).

   18. Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante la somministrazione e per altri 30 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio.

   19. Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile.

   20. I maschi sessualmente attivi devono usare il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per altri 30 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio e non devono procreare in questo periodo. Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale.

   21. Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza o rispetto delle procedure dello studio clinico, ad es. infezione/infiammazione, ostruzione intestinale, incapacità di deglutire farmaci, problemi sociali/psicologici, ecc.