Uno studio per valutare l'effetto di CK-2127107 sulla funzione fisica in soggetti con broncopneumopatia cronica ostruttiva

Criterio di inclusione:

• Il soggetto ha un indice di massa corporea (BMI) di 18-35 kg/m2 inclusi.

• Il soggetto deve avere tutti i seguenti requisiti:

  • Diagnosi clinica di BPCO da moderata a grave, con un rapporto FEV1/FVC postbroncodilatatore <70% e 30% ≤ FEV1 <65% del predetto allo screening. I valori previsti per la spirometria normale saranno quelli raccomandati dall'American Thoracic Society (ATS) / European Respiratory Society (ERS) [Miller et al, 2005].
  • Stato di salute generale stabile senza modifiche ai farmaci (inclusi agenti diversi dalla BPCO e coadiuvanti dietetici/integratori alimentari) nelle 2 settimane precedenti lo screening, nessuna somministrazione di corticosteroidi sistemici (sono consentiti corticosteroidi topici o inalatori) nelle 6 settimane precedenti lo screening, nessuna riacutizzazione o ricovero entro 6 settimane prima dello screening.
  • Fumatori attuali o ex fumatori con una storia di fumo di almeno 10 pacchetti anno.

  • Grado 2 o 3 sulla scala della dispnea del Modified Medical Research Council (mMRC) allo screening:

    1. Grado 2: cammina più lentamente delle persone della stessa età in piano a causa della mancanza di respiro o deve fermarsi per riprendere fiato quando cammina al proprio ritmo in piano.
    2. Grado 3: si ferma per riprendere fiato dopo aver camminato per circa 100 metri o dopo pochi minuti in piano.
• Il soggetto è in grado di completare test di forza dei muscoli respiratori tecnicamente accettabili, spirometria, test delle prestazioni fisiche e test da sforzo.

• Il soggetto di sesso femminile deve:

  • Essere in età fertile: in postmenopausa (definita come almeno 1 anno senza mestruazioni) prima dello screening o documentata chirurgicamente sterile.
  • Oppure, se potenzialmente fertile: accettare di non tentare una gravidanza durante lo studio e per 28 giorni dopo l'ultima dose, e avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e, se eterosessuale attivo, accettare di utilizzare costantemente 2 forme di altamente -controllo delle nascite efficace (almeno 1 dei quali deve essere un metodo di barriera) a partire dallo screening, durante lo studio e per 28 giorni dopo l'ultima dose.
• Il soggetto di sesso femminile deve accettare di non allattare al seno a partire dallo screening e per tutto lo studio e per 28 giorni dopo l'ultima dose.
• Il soggetto di sesso femminile non deve donare ovuli a partire dallo screening, per tutto lo studio e per 28 giorni dopo l'ultima dose.
• Il soggetto di sesso maschile e la sua coniuge/partner in età fertile devono utilizzare una forma contraccettiva altamente efficace costituita da 2 forme di controllo delle nascite (di cui almeno 1 deve essere un metodo di barriera) a partire dallo screening e continuando per tutto lo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose.
• Il soggetto maschio non deve donare sperma a partire dallo screening, durante lo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose.
• Il soggetto accetta di non partecipare a un altro studio interventistico dallo screening alla visita di follow-up (FUV) dello studio.

Criteri di esclusione:

• Il soggetto si è precedentemente arruolato in uno studio clinico su CK-2127107.
• - Il soggetto presenta anomalie clinicamente significative a seguito della revisione da parte dello sperimentatore dell'esame fisico, dell'ECG e dei test di laboratorio clinici definiti dal protocollo durante lo screening. Un'anomalia significativa è definita come un'anomalia che, a giudizio dello sperimentatore, può (i) mettere a rischio il soggetto a causa della partecipazione allo studio, (ii) influenzare i risultati dello studio o (iii) causare preoccupazione per quanto riguarda il capacità del soggetto di partecipare allo studio.
• Il soggetto presenta uno qualsiasi dei test di funzionalità epatica (LFT; ovvero aspartato aminotransferasi [AST], alanina aminotransferasi [ALT], fosfatasi alcalina [ALP], γ-glutamil transferasi [GGT] e/o bilirubina totale [TBL]) superiore a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) allo screening. Queste valutazioni possono essere ripetute una volta a discrezione dell'investigatore (all'interno della finestra di screening).
• Il soggetto ha una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) inferiore a 30 ml/min/1,73 m2 dall'equazione di Cockcroft-Gault alla schermatura.
• Il soggetto ha una grave malattia cardiovascolare, inclusa un'attuale insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) o una malattia valvolare clinicamente significativa, anamnesi di arresto cardiaco, angina o aritmia incontrollata, grave disturbo della conduzione non trattato (ad es. blocco cardiaco) o condizione ischemica miocardica acuta sospettata all'ECG allo screening (ad es. sopraslivellamento del tratto ST, sottoslivellamento del tratto ST > 2 mm).
• - Il soggetto ha avuto un infarto del miocardio o altra sindrome coronarica acuta, un intervento chirurgico cardiaco importante (ad es. Sostituzione valvolare o intervento chirurgico di bypass), ictus, trombosi venosa profonda o embolia polmonare nei 6 mesi precedenti lo screening.
• Il soggetto ha conosciuto la tubercolosi attiva.
• Il soggetto è stato sottoposto a toracotomia con resezione polmonare (ad eccezione della resezione sublobare).
• Il soggetto ha polso a riposo < 40 bpm o > 100 bpm; pressione arteriosa sistolica a riposo > 160 mm Hg o < 90 mm Hg; pressione arteriosa diastolica a riposo > 100 mm Hg allo screening. Queste valutazioni possono essere ripetute una volta a discrezione dell'investigatore (all'interno della finestra di screening).
• Il soggetto desatura a SpO2 <85% per almeno 1 minuto durante lo screening IET.
• Il soggetto ha una limitazione della prestazione fisica a causa di fattori diversi dall'affaticamento o dalla dispnea da sforzo/mancanza di respiro (considerati dovuti a BPCO), come l'artrite della gamba, l'angina pectoris, l'insufficienza cardiaca, la claudicatio o l'obesità patologica.
• Il soggetto ha un tempo di resistenza cicloergometrico CWR inferiore a 4 o superiore a 8 minuti dopo le procedure di regolazione del WR.

• Il soggetto ha utilizzato i seguenti farmaci nei 14 giorni precedenti il ​​giorno -1:

  • Forte inibitore del citocromo P450 (CYP)3A4 (ad es. itraconazolo, claritromicina).
  • Forte induttore del CYP3A4 (ad es. barbiturici, rifampicina).
• Il soggetto ha una concentrazione di emoglobina (Hb) inferiore a 10,0 g/dL allo screening.
• - Il soggetto ha un cancro che richiede trattamento attualmente o negli ultimi 3 anni (eccetto cancro della pelle primario non melanoma, carcinoma in situ o tumori che hanno una prognosi eccellente come il cancro al seno o alla prostata in stadio iniziale).
• Il soggetto che presenta una storia di asma, rinite allergica o atopia deve essere valutato dallo sperimentatore per determinare se la diagnosi predominante del soggetto è BPCO piuttosto che asma.
• Il soggetto ha condizioni neurologiche o malattie neuromuscolari che causano una compromissione della funzione muscolare o della mobilità.
• Il soggetto ha una diagnosi attuale di schizofrenia, altri disturbi psicotici o disturbo bipolare.
• Soggetto nella fase attiva della riabilitazione polmonare o che ha completato la riabilitazione polmonare o l'esercizio fisico nelle 13 settimane precedenti lo screening.
• Il soggetto presenta condizioni mediche gravi e/o incontrollate che potrebbero interferire con lo studio (ad esempio, grave deficit neurologico dopo ictus, neuropatia periferica diabetica sviluppata, malattie respiratorie che richiedono ossigeno supplementare diurno, infezione, disturbo gastrointestinale, dolore incontrollato o qualsiasi altra malattia non stabile ) come giudicato dall'investigatore medico.
• Il soggetto ha una storia nota di test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o per l'anticorpo dell'epatite C o storia di un test positivo per l'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• - Il soggetto ha una storia di alcolismo o abuso di droghe/sostanze chimiche nei 2 anni precedenti lo screening.
• Il soggetto ha utilizzato qualsiasi farmaco noto per influenzare la funzione fisica o la massa muscolare inclusi integratori di androgeni, anti-androgeni (come agonisti dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante [LHRH]), anti-estrogeni (tamoxifen, ecc.), ormone della crescita umano ricombinante (rhGH ), insulina, agonisti beta-adrenergici orali, megestrolo acetato, dronabinol, metformina o altri farmaci che, a parere dello sperimentatore, potrebbero influenzare la funzione fisica o la massa muscolare nelle 6 settimane precedenti lo screening.
• - Il soggetto ha partecipato a qualsiasi studio clinico interventistico o è stato trattato con farmaci sperimentali entro 28 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima dell'inizio dello screening.
• Il soggetto ha qualsiasi altra condizione che, a parere dell'investigatore, preclude la partecipazione del soggetto allo studio.