Gestione del cancro alla prostata resistente alla castrazione con oligometastasi (PCS IX)

Criterio di inclusione:

1. Età pari o superiore a 18 anni e disponibile e in grado di fornire il consenso informato;
2. Adenocarcinoma della prostata istologicamente confermato senza differenziazione neuroendocrina o caratteristiche a piccole cellule;
3. Terapia di deprivazione androgenica in corso con un analogo dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) o orchiectomia bilaterale (cioè castrazione chirurgica o medica);
4. I pazienti che non hanno subito un'orchiectomia bilaterale devono avere un piano per mantenere un'efficace terapia con analoghi del GnRH per tutta la durata dello studio;
5. Livello sierico di testosterone ≤ 1,7 nmol/L (50 ng/dL) alla visita di screening;
6. I pazienti in terapia con bisfosfonati/Xgeva devono aver assunto dosi stabili per almeno 4 settimane;

7. Malattia progressiva all'ingresso nello studio definita come uno o più dei seguenti tre criteri che si sono verificati mentre il paziente era in terapia di deprivazione androgenica come definito nel criterio di ammissibilità n. 3:

   1. Progressione del PSA definita da un minimo di due livelli di PSA in aumento con un intervallo di ≥ 1 settimana tra ciascuna determinazione. I pazienti che hanno ricevuto un anti-androgeno devono avere una progressione dopo la sospensione (≥ 4 settimane dall'ultima flutamide o ≥ 6 settimane dall'ultima bicalutamide o nilutamide). Il valore del PSA alla visita di screening deve essere ≥ 2 μg/L (2 ng/mL);
   2. Malattia metastatica documentata da lesioni ossee alla scintigrafia ossea o da malattia dei tessuti molli misurabile mediante TC/MRI. I pazienti la cui diffusione della malattia è limitata ai linfonodi pelvici regionali e precedentemente irradiati non sono idonei;

   io. Fino a 5 siti metastatici ii. ≤ 4 tumori all'interno di un dato sistema di organi, esclusi cervello e fegato (ad es. fino a 4 metastasi ossee o 4 metastasi polmonari) iii. Tutti i siti della malattia devono essere suscettibili di SBRT senza storia di irradiazione delle metastasi; iv. Nel caso di una lesione sospetta in una posizione insolita come i linfonodi polmonari o toracici (senza altri linfonodi addominali), una biopsia dovrebbe confermare l'origine del cancro alla prostata.

8. Nessuna precedente chemioterapia citotossica per il cancro alla prostata;
9. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2 o performance status di Karnofsky > 70% o superiore;

10. Le pazienti e le loro partner di sesso femminile in età fertile devono essere disposte a utilizzare due forme di contraccezione (una delle quali deve includere un preservativo come metodo contraccettivo di barriera durante l'attività sessuale) per tutta la durata dello studio a partire dallo screening e continuando per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio o secondo le linee guida locali laddove queste richiedano una descrizione aggiuntiva dei metodi di controllo delle nascite. Questi metodi contraccettivi devono includere quanto segue:

    1. L'uso del preservativo (metodo barriera)

       E uno dei seguenti:

    2. l'uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati da parte di una partner femminile;
    3. posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS) da parte di una partner femminile;
    4. metodo di barriera aggiuntivo, come cappuccio occlusivo (diaframma o cappuccio cervicale/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida da parte di una partner femminile;
    5. legatura del tubo nella partner femminile;
    6. vasectomia o altra procedura che provochi infertilità (es. orchiectomia bilaterale) per ≥ 6 mesi.

    Se il partner del paziente è una donna incinta, il paziente deve usare il preservativo durante l'attività sessuale durante e per 3 mesi dopo il trattamento con enzalutamide.

11. I pazienti devono accettare di non donare lo sperma durante l'assunzione del farmaco oggetto dello studio
12. Aspettativa di vita stimata di ≥ 6 mesi;
13. Capacità di deglutire il farmaco in studio intero e conformarsi allo studio.

Criteri di esclusione:

1. Grave malattia concomitante, infezione o comorbilità che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente non idoneo per l'arruolamento;
2. Metastasi cerebrali note o sospette o malattia leptomeningea attiva;
3. Storia di un altro tumore maligno nei 5 anni precedenti diverso dal cancro della pelle non melanoma trattato in modo curativo;
4. Conta assoluta dei neutrofili < 1.500/μL, conta piastrinica < 100.000/μL o emoglobina < 5,6 mmol/L (9 g/dL) alla visita di screening (NOTA: i pazienti potrebbero non aver ricevuto fattori di crescita entro 7 giorni o trasfusioni di sangue entro 28 giorni dei valori ematologici di laboratorio ottenuti alla visita di Screening);
5. Bilirubina totale, alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) > 2,5 volte il limite superiore del normale alla visita di screening;
6. Creatinina > 177 μmol/L (2 mg/dL) alla visita di screening;
7. Albumina < 30 g/L (3,0 g/dL) alla visita di Screening;
8. Storia di convulsioni o qualsiasi condizione che possa predisporre alle convulsioni (ad esempio, precedente ictus corticale o trauma cerebrale significativo). Inoltre, storia di perdita di coscienza o attacco ischemico transitorio entro 12 mesi dall'arruolamento (visita del giorno 1);

9. Malattie cardiovascolari clinicamente significative tra cui:

   1. Infarto del miocardio entro 6 mesi;
   2. angina incontrollata entro 3 mesi;
   3. Insufficienza cardiaca congestizia classe 3 o 4 New York Heart Association (NYHA) o pazienti con anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia classe NYHA 3 o 4 in passato, a meno che un ecocardiogramma di screening o una scansione di acquisizione multi-gate eseguita entro tre mesi non dia luogo a frazione di eiezione ventricolare ≥ 45%;
   4. Anamnesi di aritmie ventricolari clinicamente significative (ad es. tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare, torsioni di punta);
   5. Anamnesi di blocco cardiaco Mobitz II di secondo o terzo grado senza pacemaker permanente inserito;
   6. Ipotensione come indicato dalla pressione arteriosa sistolica <86 millimetri di mercurio (mmHg) alla visita di screening;
   7. Bradicardia indicata da una frequenza cardiaca di < 50 battiti al minuto sull'ECG di screening;
   8. Ipertensione incontrollata come indicato dalla pressione arteriosa sistolica > 170 mmHg o dalla pressione arteriosa diastolica > 105 mmHg alla visita di screening.
10. Disturbi gastrointestinali che influenzano l'assorbimento (ad esempio, gastrectomia, ulcera peptica attiva negli ultimi 3 mesi);
11. Chirurgia maggiore entro 4 settimane dall'arruolamento (visita del primo giorno);
12. Uso di analgesici oppiacei (es. morfina, fentanil, ecc.) per il dolore da cancro alla prostata entro 4 settimane dall'arruolamento (visita del giorno 1). Questo non si applica ai farmaci diversi dalla morfina come la codeina;
13. Radioterapia per il trattamento del tumore primario entro 3 settimane dall'arruolamento (visita del giorno 1);
14. Radioterapia o terapia con radionuclidi per il trattamento delle metastasi;
15. Malattia primaria non trattata
16. Più di 5 metastasi
17. Pazienti con cancro alla prostata naïve agli ormoni
18. Trattamento con flutamide entro 4 settimane dall'arruolamento (visita del giorno 1);
19. Trattamento con bicalutamide o nilutamide entro 6 settimane dall'arruolamento (visita del giorno 1);
20. Trattamento con inibitori della 5-α reduttasi (finasteride, dutasteride), estrogeni, citproterone entro 4 settimane dall'arruolamento (visita del giorno 1)
21. Trattamento con terapia biologica sistemica per il cancro alla prostata (diversa dagli agenti mirati alle ossa approvati e dalla terapia con analoghi del GnRH) o altri agenti con attività antitumorale entro 4 settimane dall'arruolamento (visita del giorno 1);
22. Storia di progressione del cancro alla prostata con ketoconazolo;
23. Uso precedente, o partecipazione a uno studio clinico, di un agente sperimentale che blocca la sintesi degli androgeni (ad esempio, abiraterone acetato, TAK-700, TAK-683, TAK-448) o bersaglia il recettore degli androgeni (ad esempio, BMS 641988);
24. Partecipazione a una precedente sperimentazione clinica di enzalutamide;
25. Uso di un agente sperimentale entro 4 settimane dall'arruolamento (visita del giorno 1);
26. Uso di prodotti erboristici che possono avere attività ormonale anti-cancro alla prostata e/o sono noti per diminuire i livelli di PSA (ad esempio, saw palmetto) o corticosteroidi sistemici superiori all'equivalente di 10 mg di prednisone al giorno entro quattro settimane dall'arruolamento (Giorno 1 visitare);
27. Qualsiasi condizione o motivo che, a giudizio dello sperimentatore, interferisca con la capacità del paziente di partecipare allo studio, ponendo il paziente a rischio eccessivo o complicando l'interpretazione dei dati sulla sicurezza.