Studio della terapia cellulare angiogenica per l'ipertensione polmonare progressiva: intervento con dosaggio ripetuto di EPC potenziate da eNOS (SAPPHIRE)

Criterio di inclusione:

• Età ≥ 18 anni, ≤ 80 anni

• Diagnosi accertata di PAH dovuta a quanto segue:

  • PAH idiopatica o ereditaria;
  • PAH associata a sclerodermia (limitata o diffusa);
  • Droghe (anoressiche) o tossine;
  • Difetti cardiaci congeniti (difetti del setto atriale, difetti del setto ventricolare e dotto arterioso pervio) riparati ≥ 1 anno
• Classe funzionale II, III o IV dell'OMS in terapia stabile appropriata per la PAH per almeno 3 mesi prima del periodo di screening e fino alla randomizzazione, a parte la modifica dei dosaggi di anticoagulanti o diuretici o piccoli aggiustamenti nella dose di prostaglandine che sono considerati dal Investigatore per essere coerente con una terapia parenterale stabile.
• In grado di camminare senza assistenza (consentito l'uso di ossigeno). Gli ausili per il trasporto di ossigeno (come una sedia a rotelle o un deambulatore) sono consentiti a condizione che non siano richiesti anche come ausili per la mobilità.
• Una distanza media di 6 minuti a piedi (6MWD) di ≥ 125 metri e ≤ 440 metri in due test consecutivi durante il periodo di screening
• Precedente cateterismo cardiaco diagnostico del cuore destro (RHC) al momento della diagnosi di PAH con risultati coerenti con PAH: in particolare, pressione arteriosa polmonare media (mPAP) ≥ 25 mmHg (a riposo); resistenza vascolare polmonare (PVR) ≥ 3 WU; pressione capillare polmonare di incuneamento (PCWP) (o pressione telediastolica del ventricolo sinistro) ≤12 mmHg se PVR da ≥ 3 a < 5 WU, o pressione capillare polmonare di incuneamento (PCWP) (o pressione telediastolica del ventricolo sinistro) ≤ 15 mmHg se PVR ≥ 5 WU. Se si è verificato un test ripetuto dalla diagnosi iniziale, devono essere utilizzati i risultati più recenti.
• Ecocardiografia eseguita entro 12 mesi prima del periodo di screening che conferma un indice del volume atriale sinistro (LAVI) di ≤ 34 ml/m2 e l'assenza di qualsiasi malattia del cuore sinistro clinicamente significativa, compresa l'evidenza di una malattia valvolare del lato sinistro più che lieve, sistolica o disfunzione ventricolare sinistra diastolica
• Scansione nucleare di ventilazione e perfusione (VQ) eseguita come parte del workup iniziale per stabilire la diagnosi di PAH che mostra l'assenza (es. bassa probabilità) di embolia polmonare. Se si è verificato un test ripetuto dalla diagnosi iniziale, devono essere utilizzati i risultati più recenti. In assenza di una scansione VQ per stabilire l'idoneità, può essere utilizzato un angiogramma TC che è stato rivisto da un radiologo esperto nel lavoro per l'endoarterectomia polmonare e ritenuto negativo per malattia tromboembolica cronica.
• Test di funzionalità polmonare condotti entro 2 anni prima del periodo di screening per confermare: capacità polmonare totale (TLC) ≥ 65% del valore previsto; e volume espiratorio forzato a un secondo (FEV1) ≥ 65% del valore previsto
• Deve avere una saturazione arteriosa di ossigeno a riposo (SaO2) ≥88% con o senza ossigeno supplementare misurata mediante pulsossimetria alla visita di screening
• Non deve essere iscritto a un programma di allenamento all'esercizio per la riabilitazione polmonare nei 3 mesi precedenti la visita di screening e deve accettare di non iscriversi a un programma di allenamento all'esercizio per la riabilitazione polmonare durante il periodo di screening e i primi 6 mesi dello studio. I partecipanti iscritti a un programma di esercizi per la riabilitazione polmonare 3 mesi prima dello screening possono entrare nello studio se accettano di mantenere il loro attuale livello di riabilitazione per i primi 6 mesi dello studio
• Le donne in età fertile (definite come in post-menopausa da meno di 1 anno e non sterili chirurgicamente) devono praticare l'astinenza o utilizzare due metodi contraccettivi altamente efficaci (definiti come un metodo di controllo delle nascite che si traduce in un basso tasso di fallimento, ad es. , meno dell'1% all'anno, come contraccettivi ormonali approvati, metodi di barriera [come preservativo o diaframma] usati con uno spermicida o un dispositivo intrauterino). I soggetti devono avere un test di gravidanza ß-hCG negativo durante il periodo di screening e risultati negativi del test di gravidanza sulle urine in tutte le altre visite dello studio
• Deve essere disposto e in grado di rispettare i requisiti e le restrizioni dello studio.

Criteri di esclusione:

• Incinta o in allattamento
• PAH correlata a qualsiasi condizione non coperta dai criteri di inclusione, inclusi ma non limitati a ipertensione venosa polmonare, malattia veno-occlusiva polmonare, emangiomatosi capillare polmonare o ipertensione polmonare tromboembolica cronica
• Evidenza di malattia polmonare interstiziale più che lieve alla TC del torace negli ultimi 5 anni (ultimi 3 anni per i pazienti con PAH associata a sclerodermia)
• Trattamento con un farmaco, dispositivo o terapia sperimentale entro 3 mesi prima del periodo di screening o è programmato per ricevere un farmaco, dispositivo o terapia sperimentale durante il corso dello studio
• Qualsiasi malattia muscoloscheletrica o qualsiasi altra malattia che limiterebbe in modo significativo la deambulazione
• Shunt sistemico-polmonare congenito non riparato o riparato di recente (< 1 anno) diverso dal forame ovale pervio

• Saranno esclusi i pazienti con tre o più dei seguenti quattro fattori di rischio HFpEF dello studio AMBITION:

  • IMC ≥ 30 kg/m2,
  • Storia di ipertensione essenziale,
  • Diabete mellito (qualsiasi tipo)

  • Evidenze storiche di malattia coronarica significativa (CAD) da UNO DEI seguenti:

    • Storia dell'MI
    • Storia del PCI
    • Pregressa angiografia coronarica con evidenza di CAD (>50% di stenosi in ≥1 vaso)
    • Precedente stress test positivo
    • CABG precedente
    • Angina stabile
• Clearance della creatinina <30 ml/min (utilizzando la formula di Cockroft-Gault) o richiede emodialisi
• Incapacità di sottoporsi alla procedura di aferesi a causa di scarso accesso venoso o test di laboratorio che non rientrano in intervalli accettabili (escluso l'INR per i pazienti in Coumadin)
• Cirrosi epatica di classe C di Childs-Pugh
• Pregressa settostomia atriale
• Qualsiasi altra malattia clinicamente significativa o valori di laboratorio anomali (misurati durante il periodo di screening) che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero mettere il soggetto a rischio di danno durante lo studio o potrebbero influire negativamente sull'interpretazione dei dati dello studio
• Sopravvivenza prevista inferiore a 1 anno a causa di malattia concomitante
• Storia di cancro negli ultimi 5 anni (ad eccezione del cancro della pelle non melanoma di basso grado e completamente risolto)
• Risultati durante lo screening coerenti con l'attuale infezione da HIV, epatite B (HBV) o C (HCV), virus linfotropico delle cellule T umane (HTLV-I/II) o sifilide
• Pressione arteriosa sistolica sistemica < 85 mm Hg
• Allergia nota alla gentamicina o all'amfotericina
• Pazienti che hanno partecipato a qualsiasi studio di terapia genica o a uno studio sulla proteina del fattore di crescita angiogenico
• Pazienti impossibilitati a fornire il consenso informato e rispettare il programma delle visite.