Studie av angiogen celleterapi for progressiv pulmonal hypertensjon: Intervensjon med gjentatt dosering av eNOS-forbedrede EPC-er (SAPPHIRE)

Inklusjonskriterier:

• Alder ≥ 18 år, ≤ 80 år

• Etablert diagnose av PAH på grunn av følgende:

  • Idiopatisk eller arvelig PAH;
  • Sklerodermi assosiert PAH (begrenset eller diffus);
  • Legemidler (anoreksigen) eller toksiner;
  • Medfødte hjertefeil (atrieseptumdefekter, ventrikkelseptumdefekter og patentert ductus arteriosus) reparert ≥ 1 år
• WHO funksjonsklasse II, III eller IV på passende stabil terapi for PAH i minst 3 måneder før screeningsperioden og frem til randomisering, bortsett fra modifikasjoner av antikoagulant- eller diuretikadoser, eller små justeringer i prostaglandindosen som vurderes av Etterforsker skal være konsistent med stabil parenteral terapi.
• Kan gå uten hjelp (oksygenbruk tillatt). Hjelpemidler for å bære oksygen (som rullestol eller rullator) er tillatt forutsatt at de ikke også er påkrevd som mobilitetshjelpemidler.
• En gjennomsnittlig 6-minutters gangavstand (6MWD) på ≥ 125 meter og ≤ 440 meter på to påfølgende tester i løpet av screeningsperioden
• Tidligere diagnostisk høyre hjertekateterisering (RHC) på tidspunktet for PAH-diagnose med funn forenlig med PAH: spesifikt gjennomsnittlig pulmonalt arterielt trykk (mPAP) ≥ 25 mmHg (i hvile); pulmonal vaskulær motstand (PVR) ≥ 3 WU; pulmonært kapillær kiletrykk (PCWP) (eller venstre ventrikkel endediastolisk trykk) ≤12 mmHg hvis PVR ≥ 3 til < 5 WU, eller pulmonært kapillært kiletrykk (PCWP) (eller venstre ventrikkel endediastolisk trykk) ≤ 15 mmHg hvis PVR WU. Hvis gjentatt testing har forekommet siden den første diagnosen, bør de siste resultatene brukes.
• Ekkokardiografi utført innen 12 måneder før screeningsperioden som bekrefter en venstre atrievolumindeks (LAVI) på ≤ 34 ml/m2 og fravær av noen klinisk signifikant venstre hjertesykdom, inkludert tegn på mer enn mild venstresidig hjerteklaffsykdom, systolisk eller diastolisk venstre ventrikkel dysfunksjon
• Ventilasjon og perfusjon (VQ) kjernefysisk skanning utført som en del av den første opparbeidingen for å etablere diagnosen PAH som viser fravær (dvs. lav sannsynlighet) for lungeemboli. Hvis gjentatt testing har forekommet siden den første diagnosen, bør de siste resultatene brukes. I fravær av en VQ-skanning for å fastslå kvalifisering, kan et CT-angiogram som er gjennomgått av en radiolog med ekspertise i arbeidet med pulmonal endarterektomi og anses negativt for kronisk tromboembolisk sykdom, brukes i stedet.
• Lungefunksjonstester utført innen 2 år før screeningperioden for å bekrefte: total lungekapasitet (TLC) ≥ 65 % av den anslåtte verdien; og tvunget ekspirasjonsvolum ved ett sekund (FEV1) på ≥ 65 % av den predikerte verdien
• Må ha en hvilende arteriell oksygenmetning (SaO2) ≥88 % med eller uten ekstra oksygen målt ved pulsoksymetri ved screeningbesøket
• Må ikke være påmeldt et treningsprogram for lungerehabilitering innen 3 måneder før screeningbesøket og må godta å ikke melde seg på et treningsprogram for lungerehabilitering i løpet av screeningsperioden og de første 6 månedene av studien. Deltakere som er registrert i et treningsprogram for lungerehabilitering 3 måneder før screening kan delta i studien hvis de samtykker i å opprettholde sitt nåværende nivå av rehabilitering i de første 6 månedene av studien
• Kvinner i fertil alder (definert som mindre enn 1 år post-menopausal og ikke kirurgisk sterile) må praktisere avholdenhet eller bruke to svært effektive prevensjonsmetoder (definert som en prevensjonsmetode som resulterer i lav feilrate, dvs. , mindre enn 1 % per år, for eksempel godkjente hormonelle prevensjonsmidler, barrieremetoder [som kondom eller diafragma] brukt sammen med et sæddrepende middel eller en intrauterin enhet). Forsøkspersonene må ha en negativ ß-hCG-graviditetstest i løpet av screeningsperioden og negative uringraviditetstestresultater ved alle andre studiebesøk
• Må være villig og i stand til å overholde studiekrav og restriksjoner.

Ekskluderingskriterier:

• Gravid eller ammende
• PAH relatert til enhver tilstand som ikke dekkes av inklusjonskriterier, inkludert men ikke begrenset til pulmonal venøs hypertensjon, pulmonal veno-okklusiv sykdom, pulmonal kapillær hemangiomatose eller kronisk tromboembolisk pulmonal hypertensjon
• Bevis på mer enn mild interstitiell lungesykdom på bryst-CT i løpet av de siste 5 årene (siste 3 år for pasienter med sklerodermi-assosiert PAH)
• Behandling med et undersøkelseslegemiddel, enhet eller terapi innen 3 måneder før screeningsperioden eller er planlagt å motta et undersøkelsesmiddel, enhet eller terapi i løpet av studien
• Enhver muskel- og skjelettsykdom eller annen sykdom som vil begrense ambulering betydelig
• Ureparert eller nylig reparert (< 1 år) medfødt systemisk-til-pulmonal shunt annet enn patent foramen ovale

• Pasienter som har tre eller flere av følgende fire AMBITION studie HFpEF risikofaktorer vil bli ekskludert:

  • BMI ≥ 30 kg/m2,
  • Historie med essensiell hypertensjon,
  • Diabetes mellitus (alle typer)

  • Historisk bevis på signifikant koronararteriesykdom (CAD) av ENHVER av følgende:

    • Historien til MI
    • Historien til PCI
    • Tidligere koronar angiografi bevis på CAD (>50 % stenose i ≥1 kar)
    • Tidligere positiv stresstest
    • Forrige CABG
    • Stabil angina
• Kreatininclearance <30 ml/min (ved bruk av Cockroft-Gault-formelen) eller krever hemodialyse
• Manglende evne til å gjennomgå afereseprosedyren på grunn av dårlig venetilgang eller laboratorietester som ikke er innenfor akseptable områder (ikke inkludert INR for pasienter på Coumadin)
• Childs-Pugh klasse C levercirrhose
• Tidligere atrial septostomi
• Enhver annen klinisk signifikant sykdom eller unormale laboratorieverdier (målt i løpet av screeningsperioden) som, etter etterforskerens oppfatning, kan sette forsøkspersonen i fare for skade under studien eller kan påvirke tolkningen av studiedataene negativt
• Forventet overlevelse mindre enn 1 år på grunn av samtidig sykdom
• Anamnese med kreft de siste 5 årene (bortsett fra lavgradig og fullt løst ikke-melanom hudkreft)
• Resultater under screening i samsvar med gjeldende infeksjon med HIV, hepatitt B(HBV) eller C(HCV), humant T-celle lymfotropt virus (HTLV-I/II) eller syfilis
• Systemisk arterielt systolisk blodtrykk < 85 mm Hg
• Kjent allergi mot gentamicin eller amfotericin
• Pasienter som har deltatt i en hvilken som helst genterapistudie eller en angiogen vekstfaktorproteinstudie
• Pasienter som ikke kan gi informert samtykke og overholde besøksplanen.