Estudo da terapia celular angiogênica para hipertensão pulmonar progressiva: intervenção com dosagem repetida de EPCs aprimoradas com eNOS (SAPPHIRE)

Critério de inclusão:

• Idade ≥ 18 anos, ≤ 80 anos

• Diagnóstico estabelecido de HAP devido ao seguinte:

  • HAP idiopática ou hereditária;
  • HAP associada à esclerodermia (limitada ou difusa);
  • Drogas (anorexígenas) ou toxinas;
  • Defeitos cardíacos congênitos (defeitos do septo atrial, defeitos do septo ventricular e persistência do canal arterial) reparados ≥ 1 ano
• Classe funcional II, III ou IV da OMS em terapia estável apropriada para HAP por pelo menos 3 meses antes do período de triagem e até a randomização, além de modificação das dosagens de anticoagulantes ou diuréticos, ou pequenos ajustes na dose de prostaglandina que são considerados pelo O investigador deve ser consistente com terapia parenteral estável.
• Capaz de andar sem ajuda (uso de oxigênio permitido). Auxiliares para transportar oxigênio (como cadeira de rodas ou andador) são permitidos, desde que não sejam também necessários como auxiliares de locomoção.
• Uma distância média de caminhada de 6 minutos (6MWD) de ≥ 125 metros e ≤ 440 metros em dois testes consecutivos durante o período de triagem
• Cateterismo cardíaco direito (CCR) diagnóstico prévio no momento do diagnóstico de HAP com achados compatíveis com HAP: especificamente, pressão arterial pulmonar média (PAPm) ≥ 25 mmHg (em repouso); resistência vascular pulmonar (RVP) ≥ 3 UA; pressão de oclusão capilar pulmonar (PCWP) (ou pressão diastólica final do ventrículo esquerdo) ≤12 mmHg se PVR ≥ 3 a < 5 WU, ou pressão de oclusão capilar pulmonar (PCWP) (ou pressão diastólica final do ventrículo esquerdo) ≤ 15 mmHg se PVR ≥ 5 WU. Se o teste repetido ocorreu desde o diagnóstico inicial, os resultados mais recentes devem ser usados.
• Ecocardiografia realizada dentro de 12 meses antes do Período de Triagem confirmando um índice de volume do átrio esquerdo (IAVI) de ≤ 34 ml/m2 e a ausência de qualquer doença cardíaca esquerda clinicamente significativa, incluindo evidência de doença cardíaca valvular esquerda mais do que leve, sistólica ou disfunção ventricular esquerda diastólica
• Varredura nuclear de ventilação e perfusão (VQ) realizada como parte da investigação inicial para estabelecer o diagnóstico de HAP mostrando ausência (ou seja, baixa probabilidade) de embolia pulmonar. Se o teste repetido ocorreu desde o diagnóstico inicial, os resultados mais recentes devem ser usados. Na ausência de uma varredura VQ para estabelecer a elegibilidade, uma angiotomografia que foi revisada por um radiologista com experiência na investigação de endarterectomia pulmonar e considerada negativa para doença tromboembólica crônica pode ser usada.
• Testes de função pulmonar realizados dentro de 2 anos antes do Período de Triagem para confirmar: capacidade pulmonar total (CPT) ≥ 65% do valor previsto; e volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) ≥ 65% do valor previsto
• Deve ter uma saturação de oxigênio arterial em repouso (SaO2) ≥88% com ou sem oxigênio suplementar conforme medido por oximetria de pulso na visita de triagem
• Não deve estar inscrito em um programa de treinamento de exercícios para reabilitação pulmonar dentro de 3 meses antes da Visita de Triagem e deve concordar em não se inscrever em um programa de treinamento de exercícios para reabilitação pulmonar durante o Período de Triagem e os primeiros 6 meses do estudo. Os participantes inscritos em um programa de exercícios para reabilitação pulmonar 3 meses antes da triagem podem entrar no estudo se concordarem em manter seu nível atual de reabilitação nos primeiros 6 meses do estudo
• As mulheres com potencial para engravidar (definidas como menos de 1 ano pós-menopausa e não cirurgicamente estéreis) devem praticar abstinência ou usar dois métodos contraceptivos altamente eficazes (definidos como um método de controle de natalidade que resulta em uma baixa taxa de falha, ou seja, , menos de 1% ao ano, como contraceptivos hormonais aprovados, métodos de barreira [como preservativo ou diafragma] usados ​​com espermicida ou dispositivo intrauterino). Os indivíduos devem ter um teste de gravidez ß-hCG negativo durante o período de triagem e resultados de teste de gravidez de urina negativos em todas as outras visitas do estudo
• Deve estar disposto e capaz de cumprir os requisitos e restrições do estudo.

Critério de exclusão:

• Grávida ou lactante
• HAP relacionada a qualquer condição não coberta pelos critérios de inclusão, incluindo, entre outros, hipertensão venosa pulmonar, doença veno-oclusiva pulmonar, hemangiomatose capilar pulmonar ou hipertensão pulmonar tromboembólica crônica
• Evidência de doença pulmonar intersticial mais leve na TC de tórax nos últimos 5 anos (últimos 3 anos para pacientes com HAP associada à esclerodermia)
• Tratamento com um medicamento, dispositivo ou terapia experimental dentro de 3 meses antes do período de triagem ou está programado para receber um medicamento, dispositivo ou terapia experimental durante o curso do estudo
• Qualquer doença musculoesquelética ou qualquer outra doença que limite significativamente a deambulação
• Shunt sistêmico-pulmonar congênito não reparado ou reparado recentemente (< 1 ano) exceto forame oval patente

• Os pacientes com três ou mais dos quatro fatores de risco de ICFEP do estudo AMBITION serão excluídos:

  • IMC ≥ 30 kg/m2,
  • História de hipertensão essencial,
  • Diabetes mellitus (qualquer tipo)

  • Evidência histórica de doença arterial coronariana (DAC) significativa por QUALQUER UM dos seguintes:

    • História do MI
    • História do PCI
    • Evidência prévia de angiografia coronária de DAC (>50% de estenose em ≥1 vaso)
    • Teste de estresse positivo anterior
    • CRM anterior
    • angina estável
• Depuração de creatinina <30 ml/min (usando a fórmula de Cockroft-Gault) ou requer hemodiálise
• Incapacidade de se submeter ao procedimento de aférese devido a acesso venoso deficiente ou testes laboratoriais que não estão dentro dos limites aceitáveis ​​(não incluindo INR para pacientes em Coumadin)
• Childs-Pugh cirrose hepática classe C
• Septostomia atrial anterior
• Qualquer outra doença clinicamente significativa ou valores laboratoriais anormais (medidos durante o período de triagem) que, na opinião do investigador, possam colocar o sujeito em risco de danos durante o estudo ou possam afetar adversamente a interpretação dos dados do estudo
• Sobrevida antecipada inferior a 1 ano devido a doença concomitante
• História de câncer nos últimos 5 anos (exceto câncer de pele não melanoma de baixo grau e totalmente resolvido)
• Resultados durante a triagem consistentes com infecção atual por HIV, Hepatite B (HBV) ou C (HCV), vírus linfotrópico de células T humanas (HTLV-I/II) ou sífilis
• Pressão arterial sistólica arterial sistêmica < 85 mm Hg
• Alergia conhecida à gentamicina ou anfotericina
• Pacientes que participaram de qualquer estudo de terapia genética ou estudo de proteína do fator de crescimento angiogênico
• Pacientes incapazes de fornecer consentimento informado e cumprir o cronograma de visitas.