Badanie angiogennej terapii komórkowej w postępującym nadciśnieniu płucnym: interwencja z wielokrotnym dawkowaniem EPC wzmocnionych eNOS (SAPPHIRE)

Kryteria przyjęcia:

• Wiek ≥ 18 lat, ≤ 80 lat

• Ustalone rozpoznanie PAH ze względu na:

  • Idiopatyczne lub dziedziczne PAH;
  • PAH związane z twardziną skóry (ograniczone lub rozproszone);
  • Narkotyki (anorexigens) lub toksyny;
  • Wrodzone wady serca (ubytek przegrody międzyprzedsionkowej, ubytek przegrody międzykomorowej i przetrwały przewód tętniczy) naprawione ≥ 1 rok
• II, III lub IV klasa czynnościowa wg WHO przy odpowiedniej stabilnej terapii PAH przez co najmniej 3 miesiące przed okresem skriningu i do czasu randomizacji, poza modyfikacją dawek leków przeciwzakrzepowych lub moczopędnych lub niewielkimi modyfikacjami dawki prostaglandyn, które są rozważane przez Badacz musi być konsekwentny w prowadzeniu stabilnej terapii pozajelitowej.
• Możliwość samodzielnego chodzenia (dozwolone użycie tlenu). Pomoce do przenoszenia tlenu (takie jak wózek inwalidzki lub chodzik) są dozwolone, o ile nie są one również wymagane jako pomoce ułatwiające poruszanie się.
• Średni 6-minutowy dystans marszu (6MWD) ≥ 125 metrów i ≤ 440 metrów w dwóch kolejnych testach w okresie przesiewowym
• wcześniejsze diagnostyczne cewnikowanie prawego serca (RHC) w momencie rozpoznania PAH z objawami zgodnymi z PAH: w szczególności średnie ciśnienie tętnicze płucne (mPAP) ≥ 25 mmHg (w spoczynku); płucny opór naczyniowy (PVR) ≥ 3 WU; ciśnienie zaklinowania w naczyniach włosowatych płuc (PCWP) (lub ciśnienie końcoworozkurczowe lewej komory) ≤12 mmHg, jeśli PVR ≥ 3 do < 5 WU, lub ciśnienie zaklinowania w kapilarach płucnych (PCWP) (lub ciśnienie końcoworozkurczowe lewej komory) ≤ 15 mmHg, jeśli PVR ≥ 5 WU. Jeśli od czasu wstępnej diagnozy przeprowadzono powtórne badanie, należy wykorzystać najnowsze wyniki.
• Badanie echokardiograficzne wykonane w ciągu 12 miesięcy przed okresem przesiewowym potwierdzające wskaźnik objętości lewego przedsionka (LAVI) ≤ 34 ml/m2 oraz brak jakiejkolwiek istotnej klinicznie choroby lewego serca, w tym dowodów na więcej niż łagodną wadę zastawkową lewej komory serca, skurczową lub dysfunkcja rozkurczowa lewej komory
• Scyntygrafia jądrowa wentylacji i perfuzji (VQ) wykonana jako część wstępnej analizy w celu ustalenia rozpoznania PAH wykazującego brak (tj. małe prawdopodobieństwo) zatorowości płucnej. Jeśli od czasu wstępnej diagnozy przeprowadzono powtórne badanie, należy wykorzystać najnowsze wyniki. W przypadku braku skanu VQ w celu ustalenia kwalifikacji, zamiast tego można zastosować angiogram CT, który został zweryfikowany przez radiologa mającego doświadczenie w przygotowaniu do endarterektomii płuc i uznany za ujemny w kierunku przewlekłej choroby zakrzepowo-zatorowej.
• Badania czynnościowe płuc przeprowadzone w ciągu 2 lat przed okresem przesiewowym w celu potwierdzenia: całkowitej pojemności płuc (TLC) ≥ 65% wartości przewidywanej; oraz wymuszona objętość wydechowa w ciągu jednej sekundy (FEV1) ≥ 65% wartości przewidywanej
• Musi mieć spoczynkowe nasycenie krwi tętniczej tlenem (SaO2) ≥88% z dodatkowym tlenem lub bez niego, mierzone za pomocą pulsoksymetrii podczas wizyty przesiewowej
• Nie może być zapisywany na program ćwiczeń fizycznych w zakresie rehabilitacji pulmonologicznej w ciągu 3 miesięcy przed wizytą przesiewową i musi wyrazić zgodę na niezapisywanie się na program ćwiczeń fizycznych w zakresie rehabilitacji oddechowej podczas okresu przesiewowego i pierwszych 6 miesięcy badania. Uczestnicy zapisani do programu ćwiczeń w celu rehabilitacji oddechowej 3 miesiące przed badaniem przesiewowym mogą wziąć udział w badaniu, jeśli wyrażą zgodę na utrzymanie obecnego poziomu rehabilitacji przez pierwsze 6 miesięcy badania
• Kobiety w wieku rozrodczym (określane jako mniej niż 1 rok po menopauzie i niesterylne chirurgicznie) muszą zachowywać abstynencję lub stosować dwie wysoce skuteczne metody antykoncepcji (określane jako metoda antykoncepcji skutkująca niskim odsetkiem niepowodzeń, tj. mniej niż 1% rocznie, takie jak zatwierdzone hormonalne środki antykoncepcyjne, metody barierowe [takie jak prezerwatywa lub diafragma] stosowane ze środkiem plemnikobójczym lub wkładka wewnątrzmaciczna). Uczestniczki muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego ß-hCG w okresie badania przesiewowego oraz negatywne wyniki testu ciążowego z moczu podczas wszystkich innych wizyt w ramach badania
• Musi być chętny i zdolny do przestrzegania wymagań i ograniczeń związanych z nauką.

Kryteria wyłączenia:

• Ciąża lub karmienie piersią
• PAH związane z jakimkolwiek stanem nieobjętym kryteriami włączenia, w tym między innymi nadciśnieniem żylnym płuc, chorobą zarostową żył płucnych, naczyniakowatością naczyń włosowatych płuc lub przewlekłym zakrzepowo-zatorowym nadciśnieniem płucnym
• Dowody na więcej niż łagodną śródmiąższową chorobę płuc w CT klatki piersiowej w ciągu ostatnich 5 lat (ostatnie 3 lata dla pacjentów z PAH związanym z twardziną)
• Leczenie eksperymentalnym lekiem, urządzeniem lub terapią w ciągu 3 miesięcy przed okresem przesiewowym lub planowane przyjęcie eksperymentalnego leku, urządzenia lub terapii w trakcie badania
• Jakakolwiek choroba układu mięśniowo-szkieletowego lub jakakolwiek inna choroba, która znacznie ogranicza chodzenie
• Nienaprawiony lub niedawno naprawiony (< 1 rok) wrodzony przeciek systemowo-płucny inny niż przetrwały otwór owalny

• Pacjenci z trzema lub więcej z następujących czterech czynników ryzyka HFpEF w badaniu AMBITION zostaną wykluczeni:

  • BMI ≥ 30 kg/m2,
  • Historia samoistnego nadciśnienia tętniczego,
  • Cukrzyca (dowolny typ)

  • Historyczne dowody istotnej choroby wieńcowej (CAD) przez DOWOLNEGO z poniższych:

    • Historia MI
    • Historia PCI
    • Wcześniejsza angiografia wieńcowa potwierdzona CAD (>50% zwężenie w ≥1 naczyniu)
    • Poprzedni pozytywny test warunków skrajnych
    • Poprzedni CABG
    • Stabilna dławica piersiowa
• Klirens kreatyniny <30 ml/min (zgodnie ze wzorem Cockrofta-Gaulta) lub wymaga hemodializy
• Niemożność poddania się zabiegowi aferezy z powodu słabego dostępu żylnego lub badań laboratoryjnych, które nie mieszczą się w dopuszczalnych zakresach (z wyłączeniem INR dla pacjentów przyjmujących Coumadin)
• Marskość wątroby klasy C wg Childsa-Pugha
• Przebyta septostomia przedsionkowa
• Wszelkie inne istotne klinicznie choroby lub nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych (mierzone podczas okresu przesiewowego), które w opinii badacza mogą narazić uczestnika na ryzyko urazu podczas badania lub mogą niekorzystnie wpłynąć na interpretację danych z badania
• Przewidywane przeżycie poniżej 1 roku z powodu współistniejącej choroby
• Historia choroby nowotworowej w ciągu ostatnich 5 lat (z wyjątkiem raka skóry o niskim stopniu złośliwości i całkowicie rozwiązanego nieczerniakowego raka)
• Wyniki badań przesiewowych zgodne z aktualnym zakażeniem wirusem HIV, wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub C (HCV), ludzkim wirusem limfotropowym limfocytów T (HTLV-I/II) lub kiłą
• Ogólnoustrojowe skurczowe ciśnienie tętnicze krwi < 85 mm Hg
• Znana alergia na gentamycynę lub amfoterycynę
• Pacjenci, którzy brali udział w jakimkolwiek badaniu dotyczącym terapii genowej lub badaniu białka angiogennego czynnika wzrostu
• Pacjenci niezdolni do wyrażenia świadomej zgody i przestrzegania harmonogramu wizyt.