Étude de la thérapie cellulaire angiogénique pour l'hypertension pulmonaire progressive : intervention avec administration répétée d'EPC améliorés par eNOS (SAPPHIRE)

Critère d'intégration:

• Âge ≥ 18 ans, ≤ 80 ans

• Diagnostic établi d'HTAP pour les raisons suivantes :

  • HAP idiopathique ou héréditaire ;
  • HTAP associée à la sclérodermie (limitée ou diffuse) ;
  • Médicaments (anorexigènes) ou toxines;
  • Malformations cardiaques congénitales (malformations septales auriculaires, malformations septales ventriculaires et persistance du canal artériel) réparées ≥ 1 ans
• Classe fonctionnelle II, III ou IV de l'OMS sous traitement stable approprié pour l'HTAP pendant au moins 3 mois avant la période de dépistage et jusqu'à la randomisation, à l'exception de la modification des dosages d'anticoagulants ou de diurétiques, ou de petits ajustements de la dose de prostaglandine qui sont pris en compte par le L'investigateur doit être compatible avec un traitement parentéral stable.
• Capable de marcher sans aide (utilisation d'oxygène autorisée). Les aides au transport de l'oxygène (telles qu'un fauteuil roulant ou une marchette) sont autorisées à condition qu'elles ne soient pas également requises comme aides à la mobilité.
• Une distance de marche moyenne de 6 minutes (6MWD) de ≥ 125 mètres et ≤ 440 mètres sur deux tests consécutifs pendant la période de dépistage
• Cathétérisme cardiaque cardiaque droit (RHC) diagnostique antérieur au moment du diagnostic d'HTAP avec des résultats compatibles avec l'HTAP : plus précisément, pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) ≥ 25 mmHg (au repos) ; résistance vasculaire pulmonaire (PVR) ≥ 3 UT ; pression capillaire pulmonaire (PCWP) (ou pression télédiastolique ventriculaire gauche) ≤ 12 mmHg si PVR ≥ 3 à < 5 WU, ou pression capillaire pulmonaire (PCWP) (ou pression télédiastolique ventriculaire gauche) ≤ 15 mmHg si PVR ≥ 5 WU. Si des tests répétés ont eu lieu depuis le diagnostic initial, les résultats les plus récents doivent être utilisés.
• Échocardiographie réalisée dans les 12 mois précédant la période de dépistage confirmant un indice de volume auriculaire gauche (LAVI) ≤ 34 ml/m2 et l'absence de toute cardiopathie gauche cliniquement significative, y compris des signes de cardiopathie valvulaire gauche plus que légère, systolique ou dysfonction ventriculaire gauche diastolique
• Analyse nucléaire de ventilation et de perfusion (VQ) réalisée dans le cadre du bilan initial pour établir le diagnostic d'HTAP montrant l'absence (c.-à-d. faible probabilité) d'embolie pulmonaire. Si des tests répétés ont eu lieu depuis le diagnostic initial, les résultats les plus récents doivent être utilisés. En l'absence d'un scanner VQ pour établir l'éligibilité, une angiographie CT qui a été examinée par un radiologue expert dans le bilan d'une endartériectomie pulmonaire et jugée négative pour la maladie thromboembolique chronique peut être utilisée à la place.
• Tests de la fonction pulmonaire effectués dans les 2 ans précédant la période de sélection pour confirmer : la capacité pulmonaire totale (TLC) ≥ 65 % de la valeur prédite ; et volume expiratoire maximal à une seconde (FEV1) ≥ 65 % de la valeur prédite
• Doit avoir une saturation artérielle en oxygène au repos (SaO2) ≥ 88 % avec ou sans oxygène supplémentaire, telle que mesurée par oxymétrie de pouls lors de la visite de dépistage
• Ne doit pas être inscrit à un programme d'entraînement physique pour la réadaptation pulmonaire dans les 3 mois précédant la visite de sélection et doit accepter de ne pas s'inscrire à un programme d'entraînement physique pour la réadaptation pulmonaire pendant la période de dépistage et les 6 premiers mois de l'étude. Les participants inscrits à un programme d'exercices pour la réadaptation pulmonaire 3 mois avant le dépistage peuvent participer à l'étude s'ils acceptent de maintenir leur niveau actuel de réadaptation pendant les 6 premiers mois de l'étude
• Les femmes en âge de procréer (définies comme moins d'un an après la ménopause et non chirurgicalement stériles) doivent pratiquer l'abstinence ou utiliser deux méthodes de contraception très efficaces (définies comme une méthode de contraception qui entraîne un faible taux d'échec, c'est-à-dire , moins de 1 % par an, comme les contraceptifs hormonaux approuvés, les méthodes de barrière [telles que le préservatif ou le diaphragme] utilisées avec un spermicide ou un dispositif intra-utérin). Les sujets doivent avoir un test de grossesse ß-hCG négatif pendant la période de dépistage et des résultats de test de grossesse urinaire négatifs lors de toutes les autres visites d'étude
• Doit être disposé et capable de se conformer aux exigences et aux restrictions de l'étude.

Critère d'exclusion:

• Enceinte ou allaitante
• HTAP liée à toute affection non couverte par les critères d'inclusion, y compris, mais sans s'y limiter, l'hypertension veineuse pulmonaire, la maladie veino-occlusive pulmonaire, l'hémangiomatose capillaire pulmonaire ou l'hypertension pulmonaire thromboembolique chronique
• Preuve d'une maladie pulmonaire interstitielle plus que légère sur le scanner thoracique au cours des 5 dernières années (3 dernières années pour les patients atteints d'HTAP associée à la sclérodermie)
• Traitement avec un médicament expérimental, un dispositif ou une thérapie dans les 3 mois précédant la période de dépistage ou est prévu pour recevoir un médicament expérimental, un dispositif ou une thérapie au cours de l'étude
• Toute maladie musculo-squelettique ou toute autre maladie qui limiterait considérablement la déambulation
• Shunt systémique-pulmonaire congénital non réparé ou récemment réparé (< 1 an) autre qu'un foramen ovale perméable

• Les patients présentant au moins trois des quatre facteurs de risque d'HFpEF de l'étude AMBITION suivants seront exclus :

  • IMC ≥ 30 kg/m2,
  • Antécédents d'hypertension artérielle essentielle,
  • Diabète sucré (tout type)

  • Preuve historique d'une maladie coronarienne (CAD) significative par l'UN des éléments suivants :

    • Histoire de l'IM
    • Histoire de PCI
    • Preuve coronarienne antérieure de coronaropathie (> 50 % de sténose dans ≥ 1 vaisseau)
    • Test de résistance positif précédent
    • PAC antérieur
    • Angine stable
• Clairance de la créatinine < 30 ml/min (selon la formule de Cockroft-Gault) ou nécessite une hémodialyse
• Incapacité à subir la procédure d'aphérèse en raison d'un mauvais accès veineux ou de tests de laboratoire qui ne sont pas dans les limites acceptables (sans compter l'INR pour les patients sous Coumadin)
• Cirrhose du foie de classe C de Childs-Pugh
• Antécédents de septostomie auriculaire
• Toute autre maladie cliniquement significative ou valeurs de laboratoire anormales (mesurées pendant la période de dépistage) qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient mettre le sujet en danger pendant l'étude ou pourraient nuire à l'interprétation des données de l'étude
• Survie anticipée inférieure à 1 an en raison d'une maladie concomitante
• Antécédents de cancer au cours des 5 dernières années (à l'exception des cancers de la peau autres que les mélanomes de bas grade et complètement résolus)
• Résultats lors du dépistage compatibles avec une infection actuelle par le VIH, l'hépatite B (VHB) ou C (VHC), le virus lymphotrope humain à cellules T (HTLV-I/II) ou la syphilis
• Pression artérielle systolique systémique < 85 mm Hg
• Allergie connue à la gentamicine ou à l'amphotéricine
• Patients ayant participé à une étude de thérapie génique ou à une étude sur la protéine du facteur de croissance angiogénique
• Patients incapables de fournir un consentement éclairé et de respecter le calendrier des visites.