Studie zur angiogenen Zelltherapie bei progressiver pulmonaler Hypertonie: Intervention mit wiederholter Dosierung von eNOS-verstärkten EPCs (SAPPHIRE)

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 18 Jahre, ≤ 80 Jahre

• Gesicherte Diagnose von PAH aufgrund von Folgendem:

  • Idiopathische oder erbliche PAH;
  • Sklerodermie-assoziierte PAH (begrenzt oder diffus);
  • Medikamente (Anorexigene) oder Toxine;
  • Angeborene Herzfehler (Vorhofseptumdefekte, Ventrikelseptumdefekte und offener Ductus arteriosus) repariert ≥ 1 Jahr
• WHO-Funktionsklasse II, III oder IV bei einer angemessenen stabilen PAH-Therapie für mindestens 3 Monate vor dem Screening-Zeitraum und bis zur Randomisierung, abgesehen von einer Änderung der Dosierung von Antikoagulanzien oder Diuretika oder geringfügigen Anpassungen der Prostaglandin-Dosis, die von der berücksichtigt werden Prüfer muss mit stabiler parenteraler Therapie vereinbar sein.
• Kann ohne fremde Hilfe gehen (Sauerstoffgebrauch erlaubt). Hilfsmittel zum Transport von Sauerstoff (z. B. Rollstuhl oder Rollator) sind zulässig, sofern sie nicht auch als Mobilitätshilfen benötigt werden.
• Eine durchschnittliche 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) von ≥ 125 Metern und ≤ 440 Metern bei zwei aufeinanderfolgenden Tests während des Screening-Zeitraums
• Frühere diagnostische Rechtsherzkatheterisierung (RHC) zum Zeitpunkt der PAH-Diagnose mit Befunden, die mit PAH übereinstimmen: insbesondere mittlerer pulmonalarterieller Druck (mPAP) ≥ 25 mmHg (in Ruhe); pulmonaler Gefäßwiderstand (PVR) ≥ 3 WU; Pulmonaler Kapillarkeildruck (PCWP) (oder linksventrikulärer enddiastolischer Druck) ≤ 12 mmHg, wenn PVR ≥ 3 bis < 5 WU, oder pulmonaler Kapillarkeildruck (PCWP) (oder linksventrikulärer enddiastolischer Druck) ≤ 15 mmHg, wenn PVR ≥ 5 WU. Wenn seit der Erstdiagnose wiederholte Tests durchgeführt wurden, sollten die neuesten Ergebnisse verwendet werden.
• Echokardiographie, die innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening-Zeitraum durchgeführt wurde und einen linksatrialen Volumenindex (LAVI) von ≤ 34 ml/m2 und das Fehlen einer klinisch signifikanten Linksherzerkrankung bestätigte, einschließlich Anzeichen einer mehr als leichten linksseitigen Herzklappenerkrankung, systolisch oder diastolische linksventrikuläre Dysfunktion
• Beatmungs- und Perfusions-(VQ)-Nuklearscan, der als Teil der anfänglichen Abklärung durchgeführt wird, um die Diagnose von PAH zu stellen, die Abwesenheit zeigt (d. h. geringe Wahrscheinlichkeit) einer Lungenembolie. Wenn seit der Erstdiagnose wiederholte Tests durchgeführt wurden, sollten die neuesten Ergebnisse verwendet werden. In Ermangelung eines VQ-Scans zur Feststellung der Eignung kann stattdessen ein CT-Angiogramm verwendet werden, das von einem Radiologen mit Erfahrung in der Abklärung einer pulmonalen Endarteriektomie überprüft und als negativ für eine chronische thromboembolische Erkrankung eingestuft wurde.
• Lungenfunktionstests, die innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening-Zeitraum durchgeführt wurden, um Folgendes zu bestätigen: Gesamtlungenkapazität (TLC) ≥ 65 % des vorhergesagten Werts; und forciertes Exspirationsvolumen bei einer Sekunde (FEV1) von ≥ 65 % des vorhergesagten Werts
• Muss eine ruhende arterielle Sauerstoffsättigung (SaO2) ≥88% mit oder ohne zusätzlichen Sauerstoff haben, gemessen durch Pulsoximetrie beim Screening-Besuch
• Darf nicht innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening-Besuch an einem Trainingsprogramm zur Lungenrehabilitation teilnehmen und muss sich bereit erklären, während des Screening-Zeitraums und der ersten 6 Monate der Studie nicht an einem Trainingsprogramm zur Lungenrehabilitation teilzunehmen. Teilnehmer, die 3 Monate vor dem Screening an einem Trainingsprogramm zur Lungenrehabilitation teilnehmen, können an der Studie teilnehmen, wenn sie zustimmen, ihr derzeitiges Rehabilitationsniveau für die ersten 6 Monate der Studie beizubehalten
• Frauen im gebärfähigen Alter (definiert als weniger als 1 Jahr nach der Menopause und nicht chirurgisch steril) müssen Abstinenz praktizieren oder zwei hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden (definiert als eine Methode der Empfängnisverhütung, die zu einer niedrigen Misserfolgsrate führt, d.h. , weniger als 1 % pro Jahr, wie zugelassene hormonelle Verhütungsmittel, Barrieremethoden [wie ein Kondom oder Diaphragma], die mit einem Spermizid verwendet werden, oder ein Intrauterinpessar). Die Probanden müssen während des Screening-Zeitraums einen negativen ß-hCG-Schwangerschaftstest und bei allen anderen Studienbesuchen negative Schwangerschaftstestergebnisse im Urin haben
• Muss bereit und in der Lage sein, Studienanforderungen und -beschränkungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Schwanger oder stillend
• PAH im Zusammenhang mit Erkrankungen, die nicht unter die Einschlusskriterien fallen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf pulmonale venöse Hypertonie, pulmonale venöse Verschlusskrankheit, pulmonale kapilläre Hämangiomatose oder chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie
• Nachweis einer mehr als leichten interstitiellen Lungenerkrankung im Thorax-CT innerhalb der letzten 5 Jahre (letzte 3 Jahre bei Patienten mit Sklerodermie-assoziierter PAH)
• Behandlung mit einem Prüfpräparat, -gerät oder -therapie innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening-Zeitraum oder geplanter Erhalt eines Prüfpräparats, -geräts oder einer Therapie im Laufe der Studie
• Jede Muskel-Skelett-Erkrankung oder jede andere Krankheit, die die Gehfähigkeit erheblich einschränken würde
• Nicht reparierter oder kürzlich reparierter (< 1 Jahr) angeborener systemisch-zu-pulmonaler Shunt mit Ausnahme des offenen Foramen ovale

• Patienten mit drei oder mehr der folgenden vier HFpEF-Risikofaktoren der AMBITION-Studie werden ausgeschlossen:

  • BMI ≥ 30 kg/m2,
  • Geschichte der essentiellen Hypertonie,
  • Diabetes mellitus (jede Art)

  • Historischer Nachweis einer signifikanten koronaren Herzkrankheit (KHK) durch IRGENDEINEN der folgenden:

    • Geschichte von M.I
    • Geschichte der PCI
    • Früherer koronarangiographischer Nachweis einer CAD (> 50 % Stenose in ≥ 1 Gefäß)
    • Vorheriger positiver Belastungstest
    • Vorherige CABG
    • Stabile Angina
• Kreatinin-Clearance < 30 ml/min (unter Verwendung der Cockroft-Gault-Formel) oder Hämodialyse erforderlich
• Unfähigkeit, sich dem Aphereseverfahren zu unterziehen, aufgrund eines schlechten venösen Zugangs oder Labortests, die nicht innerhalb akzeptabler Bereiche liegen (ohne INR für Patienten unter Coumadin)
• Leberzirrhose der Klasse C nach Childs-Pugh
• Frühere atriale Septostomie
• Jede andere klinisch signifikante Krankheit oder abnormale Laborwerte (gemessen während des Screening-Zeitraums), die nach Meinung des Prüfarztes das Subjekt während der Studie einem Risiko aussetzen oder die Interpretation der Studiendaten beeinträchtigen könnten
• Voraussichtliches Überleben weniger als 1 Jahr aufgrund von Begleiterkrankungen
• Vorgeschichte von Krebs in den letzten 5 Jahren (außer bei niedriggradigem und vollständig abgeklungenem Nicht-Melanom-Hautkrebs)
• Ergebnisse während des Screenings im Einklang mit einer aktuellen Infektion mit HIV, Hepatitis B (HBV) oder C (HCV), humanem T-Zell-lymphotropem Virus (HTLV-I/II) oder Syphilis
• Systemischer arterieller systolischer Blutdruck < 85 mm Hg
• Bekannte Allergie gegen Gentamicin oder Amphotericin
• Patienten, die an einer Gentherapiestudie oder einer Proteinstudie mit angiogenetischen Wachstumsfaktoren teilgenommen haben
• Patienten, die nicht in der Lage sind, ihre Einverständniserklärung abzugeben und den Besuchsplan einzuhalten.