进行性肺动脉高压的血管生成细胞疗法研究：重复给药 eNOS 增强型 EPC 的干预 (SAPPHIRE)

纳入标准：

• 年龄≥18岁，≤80岁

• 由于以下原因，已确定 PAH 的诊断：

  • 特发性或遗传性 PAH；
  • 硬皮病相关的 PAH（局限性或弥漫性）；
  • 药物（厌食剂）或毒素；
  • 先天性心脏病（房间隔缺损、室间隔缺损、动脉导管未闭）修复≥1年
• WHO 功能分级为 II、III 或 IV 级的 PAH 在筛选期前至少 3 个月一直接受适当的稳定治疗，直至随机化，除了抗凝剂或利尿剂剂量的调整，或前列腺素剂量的小幅调整外研究者与稳定的胃肠外治疗保持一致。
• 能够独立行走（允许使用氧气）。 携带氧气的辅助工具（如轮椅或助行器）是允许的，前提是它们不需要作为助行器。
• 筛选期间连续两次测试的平均 6 分钟步行距离 (6MWD) ≥ 125 米且≤ 440 米
• 在 PAH 诊断时先前的诊断性右心心脏导管插入术 (RHC) 与 PAH 一致的发现：具体而言，平均肺动脉压 (mPAP) ≥ 25 mmHg（静止时）；肺血管阻力 (PVR) ≥ 3 WU；如果 PVR ≥ 3 至 < 5 WU，则肺毛细血管楔压 (PCWP)（或左心室舒张末压）≤12 mmHg，如果 PVR ≥ 5，则肺毛细血管楔压 (PCWP)（或左心室舒张末压）≤ 15 mmHg吴。 如果自初步诊断后进行了重复测试，则应使用最近的结果。
• 在筛选期前 12 个月内进行的超声心动图确认左心房容积指数 (LAVI) ≤ 34 ml/m2 并且没有任何临床上显着的左心疾病，包括超过轻度左心瓣膜病、收缩期或舒张期左心室功能不全
• 通气和灌注 (VQ) 核扫描作为初始检查的一部分进行，以确定 PAH 的诊断显示缺失（即 低概率）肺栓塞。 如果自初步诊断后进行了重复测试，则应使用最近的结果。 在没有 VQ 扫描以确定资格的情况下，可以使用由具有肺动脉内膜切除术检查专业知识的放射科医师审查并被认为对慢性血栓栓塞性疾病呈阴性的 CT 血管造影。
• 筛选期前 2 年内进行的肺功能测试以确认：总肺活量 (TLC) ≥ 预测值的 65%；第一秒用力呼气容积 (FEV1) ≥ 预测值的 65%
• 必须具有静息动脉血氧饱和度 (SaO2) ≥88%，有或没有在筛选访问时通过脉搏血氧仪测量的补充氧气
• 不得在筛选访问前 3 个月内参加肺康复运动训练计划，并且必须同意在筛选期间和研究的前 6 个月内不参加肺康复运动训练计划。 在筛选前 3 个月参加肺康复锻炼计划的参与者如果同意在研究的前 6 个月内保持目前的康复水平，则可以参加研究
• 有生育能力的妇女（定义为绝经后不到 1 年且未通过手术绝育）必须实行禁欲或使用两种高效的避孕方法（定义为导致低失败率的节育方法，即，每年少于 1%，例如经批准的激素避孕药、与杀精子剂一起使用的屏障方法 [例如避孕套或隔膜]，或宫内节育器）。 受试者在筛选期间的 ß-hCG 妊娠试验必须为阴性，并且在所有其他研究访视时的尿妊娠试验结果必须为阴性
• 必须愿意并能够遵守学习要求和限制。

排除标准：

• 怀孕或哺乳期
• 与纳入标准未涵盖的任何病症相关的 PAH，包括但不限于肺静脉高压、肺静脉闭塞性疾病、肺毛细血管瘤病或慢性血栓栓塞性肺动脉高压
• 在过去 5 年内胸部 CT 显示超过轻度间质性肺病的证据（硬皮病相关 PAH 患者为过去 3 年）
• 在筛选期前 3 个月内使用研究药物、设备或疗法进行治疗，或计划在研究过程中接受研究药物、设备或疗法
• 任何肌肉骨骼疾病或任何其他会严重限制行走的疾病
• 除卵圆孔未闭外，未修复或近期修复（< 1 年）的先天性全身肺分流

• 具有以下四种 AMBITION 研究 HFpEF 危险因素中的三种或更多的患者将被排除：

  • 体重指数≥30公斤/平方米，
  • 原发性高血压病史，
  • 糖尿病（任何类型）

  • 下列任何一项的严重冠状动脉疾病 (CAD) 的历史证据：

    • 心肌梗死的历史
    • PCI的历史
    • CAD 的既往冠状动脉造影证据（≥1 条血管狭窄 >50%）
    • 以前的积​​极压力测试
    • 以前的CABG
    • 稳定性心绞痛
• 肌酐清除率 <30 ml/min（使用 Cockroft-Gault 公式）或需要血液透析
• 由于静脉通路不良或实验室检查不在可接受范围内（不包括服用 Coumadin 的患者的 INR）而无法进行单采术
• Childs-Pugh C 级肝硬化
• 既往房间隔造口术
• 任何其他具有临床意义的疾病或异常实验室值（在筛选期间测量），研究者认为可能会使受试者在研究期间面临伤害风险或可能对研究数据的解释产生不利影响
• 由于伴随疾病，预期生存期不到 1 年
• 过去 5 年的癌症病史（低级别和完全消退的非黑色素瘤皮肤癌除外）
• 筛查结果与当前感染 HIV、乙型肝炎 (HBV) 或丙型肝炎 (HCV)、人类 T 细胞嗜淋巴病毒 (HTLV- I/II) 或梅毒一致
• 全身动脉收缩压 < 85 mm Hg
• 已知对庆大霉素或两性霉素过敏
• 参加过任何基因治疗研究或血管生成生长因子蛋白研究的患者
• 患者无法提供知情同意书和遵守访问时间表。