Studie angiogenní buněčné terapie pro progresivní plicní hypertenzi: intervence s opakovaným dávkováním eNOS-enhanced EPC (SAPPHIRE)

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥ 18 let, ≤ 80 let

• Stanovená diagnóza PAH z následujících důvodů:

  • idiopatická nebo dědičná PAH;
  • PAH spojená se sklerodermií (omezená nebo difúzní);
  • Drogy (anorexigeny) nebo toxiny;
  • Vrozené srdeční vady (defekty septa síní, defekty komorového septa a otevřený ductus arteriosus) opravené ≥ 1 rok
• Funkční třída II, III nebo IV WHO na vhodné stabilní léčbě PAH po dobu nejméně 3 měsíců před obdobím screeningu a až do randomizace, kromě úpravy dávkování antikoagulancií nebo diuretik nebo malých úprav dávky prostaglandinu, které zvažuje lékař. Zkoušející musí být konzistentní se stabilní parenterální terapií.
• Schopný chodit bez pomoci (povoleno použití kyslíku). Pomůcky pro přenášení kyslíku (jako je invalidní vozík nebo chodítko) jsou povoleny za předpokladu, že nejsou vyžadovány také jako pomůcky pro pohyb.
• Průměrná 6minutová vzdálenost chůze (6MWD) ≥ 125 metrů a ≤ 440 metrů ve dvou po sobě jdoucích testech během období screeningu
• Předchozí diagnostická pravostranná srdeční katetrizace (RHC) v době diagnózy PAH s nálezy konzistentními s PAH: konkrétně průměrný plicní arteriální tlak (mPAP) ≥ 25 mmHg (v klidu); plicní vaskulární rezistence (PVR) ≥ 3 WU; plicní kapilární tlak v zaklínění (PCWP) (nebo koncový diastolický tlak levé komory) ≤ 12 mmHg, pokud PVR ≥ 3 až < 5 WU, nebo tlak v zaklínění plicnice (PCWP) (nebo koncový diastolický tlak levé komory) ≤ 15 mmHg, pokud PVR ≥ WU. Pokud od počáteční diagnózy došlo k opakovanému testování, měly by být použity nejnovější výsledky.
• Echokardiografie provedená během 12 měsíců před obdobím screeningu potvrzující objemový index levé síně (LAVI) ≤ 34 ml/m2 a nepřítomnost jakéhokoli klinicky významného onemocnění levého srdce, včetně průkazu více než mírného onemocnění levostranných chlopní, systolického nebo diastolická dysfunkce levé komory
• Ventilační a perfuzní (VQ) nukleární sken provedený jako součást počátečního vyšetření ke stanovení diagnózy PAH vykazující nepřítomnost (tj. nízká pravděpodobnost) plicní embolie. Pokud od počáteční diagnózy došlo k opakovanému testování, měly by být použity nejnovější výsledky. Pokud není k dispozici VQ sken ke stanovení způsobilosti, může být místo toho použit CT angiogram, který byl zkontrolován radiologem s odbornými znalostmi v oblasti plicní endarterektomie a je považován za negativní pro chronické tromboembolické onemocnění.
• Testy funkce plic provedené během 2 let před obdobím screeningu k potvrzení: celková kapacita plic (TLC) ≥ 65 % předpokládané hodnoty; a objem usilovného výdechu za jednu sekundu (FEV1) ≥ 65 % předpokládané hodnoty
• Musí mít klidovou arteriální saturaci kyslíkem (SaO2) ≥ 88 % s doplňkovým kyslíkem nebo bez něj, měřeno pulzní oxymetrií při screeningové návštěvě
• Nesmí být zapsán do cvičebního tréninkového programu pro plicní rehabilitaci během 3 měsíců před screeningovou návštěvou a musí souhlasit s tím, že se nezapíše do cvičebního tréninkového programu pro plicní rehabilitaci během screeningového období a prvních 6 měsíců studie. Účastníci zapsaní do cvičebního programu pro plicní rehabilitaci 3 měsíce před screeningem mohou vstoupit do studie, pokud souhlasí se zachováním stávající úrovně rehabilitace po dobu prvních 6 měsíců studie
• Ženy ve fertilním věku (definované jako méně než 1 rok po menopauze a nejsou chirurgicky sterilní) musí praktikovat abstinenci nebo používat dvě vysoce účinné metody antikoncepce (definované jako metoda antikoncepce, která má za následek nízkou míru selhání, tzn. méně než 1 % ročně, jako je schválená hormonální antikoncepce, bariérové ​​metody [jako je kondom nebo bránice] používané se spermicidem nebo nitroděložní tělísko). Subjekty musí mít negativní těhotenský test na ß-hCG během období screeningu a negativní výsledky těhotenského testu v moči při všech ostatních návštěvách studie
• Musí být ochoten a schopen dodržovat studijní požadavky a omezení.

Kritéria vyloučení:

• Těhotné nebo kojící
• PAH související s jakýmkoli stavem, na který se nevztahují kritéria pro zařazení, včetně, aniž by byl výčet omezující, plicní žilní hypertenze, plicní venookluzivní nemoci, plicní kapilární hemangiomatózy nebo chronické tromboembolické plicní hypertenze
• Důkaz více než mírného intersticiálního plicního onemocnění na CT hrudníku za posledních 5 let (poslední 3 roky u pacientů s PAH spojenou se sklerodermií)
• Léčba zkoušeným lékem, zařízením nebo terapií během 3 měsíců před obdobím screeningu nebo je naplánována léčba zkoušeným lékem, zařízením nebo terapií v průběhu studie
• Jakékoli onemocnění pohybového aparátu nebo jiné onemocnění, které by výrazně omezovalo chůzi
• Neopravený nebo nedávno opravený (< 1 rok) vrozený systémový-plicní zkrat jiný než patent foramen ovale

• Pacienti se třemi nebo více z následujících čtyř rizikových faktorů HFpEF studie AMBITION budou vyloučeni:

  • BMI ≥ 30 kg/m2,
  • Anamnéza esenciální hypertenze,
  • Diabetes mellitus (jakýkoli typ)

  • Historický důkaz významného onemocnění koronárních tepen (CAD) NĚKTERÝM z následujících:

    • Historie MI
    • Historie PCI
    • Předchozí koronarografická známka ICHS (>50% stenóza v ≥1 cévě)
    • Předchozí pozitivní zátěžový test
    • Předchozí CABG
    • Stabilní angina pectoris
• Clearance kreatininu <30 ml/min (s použitím Cockroft-Gaultova vzorce) nebo vyžaduje hemodialýzu
• Neschopnost podstoupit proceduru aferézy kvůli špatnému žilnímu přístupu nebo laboratorním testům, které nejsou v přijatelných mezích (nezahrnuje INR u pacientů užívajících Coumadin)
• Childs-Pughova jaterní cirhóza třídy C
• Předchozí síňová septostomie
• Jakékoli jiné klinicky významné onemocnění nebo abnormální laboratorní hodnoty (měřené během období screeningu), které by podle názoru zkoušejícího mohly vystavit subjekt riziku poškození během studie nebo by mohly nepříznivě ovlivnit interpretaci údajů ze studie
• Předpokládané přežití méně než 1 rok v důsledku souběžného onemocnění
• Historie rakoviny v posledních 5 letech (s výjimkou rakoviny kůže nízkého stupně a plně vyléčené nemelanomové rakoviny kůže)
• Výsledky během screeningu v souladu se současnou infekcí HIV, hepatitidou B (HBV) nebo C (HCV), lidským lymfotropním virem T-buněk (HTLV-I/II) nebo syfilis
• Systémový arteriální systolický krevní tlak < 85 mm Hg
• Známá alergie na gentamicin nebo amfotericin
• Pacienti, kteří se zúčastnili jakékoli studie genové terapie nebo studie proteinů angiogenního růstového faktoru
• Pacienti nejsou schopni poskytnout informovaný souhlas a dodržet plán návštěv.