Studie av angiogen cellterapi för progressiv pulmonell hypertoni: Intervention med upprepad dosering av eNOS-förstärkta EPC:er (SAPPHIRE)

Inklusionskriterier:

• Ålder ≥ 18 år, ≤ 80 år

• Fastställd diagnos av PAH på grund av följande:

  • Idiopatisk eller ärftlig PAH;
  • Sklerodermiassocierad PAH (begränsad eller diffus);
  • Läkemedel (anorexigener) eller toxiner;
  • Medfödda hjärtfel (förmaksseptumdefekter, ventrikulära septumdefekter och patenterad ductus arteriosus) reparerade ≥ 1 år
• WHO:s funktionsklass II, III eller IV på lämplig stabil terapi för PAH i minst 3 månader före screeningperioden och fram till randomisering, förutom modifiering av antikoagulantia eller diuretikadoser, eller små justeringar av prostaglandindosen som övervägs av Utredaren ska vara konsekvent med stabil parenteral terapi.
• Kan gå utan hjälp (syreanvändning tillåten). Hjälpmedel för att bära syre (som rullstol eller rollator) är tillåtna förutsatt att de inte också krävs som rörelsehjälpmedel.
• En genomsnittlig 6-minuters gångavstånd (6MWD) på ≥ 125 meter och ≤ 440 meter vid två på varandra följande test under screeningperioden
• Tidigare diagnostisk högerhjärtkateterisering (RHC) vid tidpunkten för PAH-diagnos med fynd som överensstämmer med PAH: specifikt, genomsnittligt pulmonellt artärtryck (mPAP) ≥ 25 mmHg (i vila); pulmonellt vaskulärt motstånd (PVR) ≥ 3 WU; pulmonärt kapillärt kiltryck (PCWP) (eller vänster ventrikulärt änddiastoliskt tryck) ≤12 mmHg om PVR ≥ 3 till < 5 WU, eller pulmonärt kapillärt kiltryck (PCWP) (eller vänster ventrikulärt änddiastoliskt tryck) ≤ 15 mmHg om 5 mmHg WU. Om upprepad testning har skett sedan den första diagnosen ska de senaste resultaten användas.
• Ekokardiografi utförd inom 12 månader före screeningperioden som bekräftar ett vänster förmaksvolymindex (LAVI) på ≤ 34 ml/m2 och frånvaron av någon kliniskt signifikant vänster hjärtsjukdom inklusive tecken på mer än mild vänstersidig hjärtklaffsjukdom, systolisk eller diastolisk vänsterkammardysfunktion
• Ventilation och perfusion (VQ) nukleär skanning utförd som en del av den första upparbetningen för att fastställa diagnosen PAH som visar frånvaro (dvs. låg sannolikhet) för lungemboli. Om upprepad testning har skett sedan den första diagnosen ska de senaste resultaten användas. I avsaknad av en VQ-skanning för att fastställa behörighet, kan ett CT-angiogram som har granskats av en radiolog med expertis i arbetet med pulmonell endarterektomi och som bedömts vara negativ för kronisk tromboembolisk sjukdom användas istället.
• Lungfunktionstester utförda inom 2 år före screeningperioden för att bekräfta: total lungkapacitet (TLC) ≥ 65 % av det förväntade värdet; och forcerad utandningsvolym vid en sekund (FEV1) på ≥ 65 % av det förutsagda värdet
• Måste ha en arteriell syremättnad i vila (SaO2) ≥88 % med eller utan extra syre, mätt med pulsoximetri vid screeningbesöket
• Får inte vara inskriven i ett träningsprogram för lungrehabilitering inom 3 månader före screeningbesöket och måste gå med på att inte anmäla sig till ett träningsprogram för lungrehabilitering under screeningperioden och de första 6 månaderna av studien. Deltagare som är inskrivna i ett träningsprogram för lungrehabilitering 3 månader före screening kan delta i studien om de går med på att behålla sin nuvarande nivå av rehabilitering under de första 6 månaderna av studien
• Kvinnor i fertil ålder (definieras som mindre än 1 år efter klimakteriet och inte kirurgiskt sterila) måste praktisera abstinens eller använda två mycket effektiva preventivmetoder (definierad som en preventivmetod som resulterar i en låg misslyckandefrekvens, d.v.s. , mindre än 1 % per år, såsom godkända hormonella preventivmedel, barriärmetoder [som kondom eller diafragma] som används med en spermiedödande medel eller en intrauterin enhet). Försökspersonerna måste ha ett negativt ß-hCG-graviditetstest under screeningsperioden och negativa uringraviditetstestresultat vid alla andra studiebesök
• Måste vara villig och kunna följa studiekrav och restriktioner.

Exklusions kriterier:

• Gravid eller ammande
• PAH relaterat till alla tillstånd som inte omfattas av inklusionskriterier, inklusive men inte begränsat till pulmonell venös hypertoni, pulmonell veno-ocklusiv sjukdom, pulmonell kapillär hemangiomatos eller kronisk tromboembolisk pulmonell hypertension
• Bevis på mer än lindrig interstitiell lungsjukdom på bröst-CT under de senaste 5 åren (senaste 3 åren för patienter med sklerodermiassocierad PAH)
• Behandling med ett prövningsläkemedel, enhet eller terapi inom 3 månader före screeningsperioden eller är planerad att få ett prövningsläkemedel, apparat eller terapi under studiens gång
• Varje muskel- och skelettsjukdom eller någon annan sjukdom som avsevärt skulle begränsa ambulationen
• Oreparerad eller nyligen reparerad (< 1 år) medfödd systemisk-till-pulmonell shunt annan än patent foramen ovale

• Patienter som har tre eller fler av följande fyra AMBITION studie HFpEF riskfaktorer kommer att exkluderas:

  • BMI ≥ 30 kg/m2,
  • Historik av essentiell hypertoni,
  • Diabetes mellitus (alla typer)

  • Historiska bevis på signifikant kranskärlssjukdom (CAD) av NÅGOT av följande:

    • Historien om MI
    • PCI:s historia
    • Tidigare koronar angiografi bevis på CAD (>50 % stenos i ≥1 kärl)
    • Tidigare positivt stresstest
    • Föregående CABG
    • Stabil angina
• Kreatininclearance <30 ml/min (med Cockroft-Gault-formeln) eller kräver hemodialys
• Oförmåga att genomgå aferesproceduren på grund av dålig venös tillgång eller laboratorietester som inte ligger inom acceptabla intervall (inte inklusive INR för patienter på Coumadin)
• Childs-Pugh klass C levercirros
• Tidigare förmaksseptostomi
• Alla andra kliniskt signifikanta sjukdomar eller onormala laboratorievärden (uppmätt under screeningsperioden) som, enligt utredarens åsikt, kan utsätta försökspersonen för att skadas under studien eller kan påverka tolkningen av studiedata negativt
• Förväntad överlevnad mindre än 1 år på grund av samtidig sjukdom
• Historik av cancer under de senaste 5 åren (förutom låggradig och helt löst icke-melanom hudcancer)
• Resultat under screening som överensstämmer med aktuell infektion med HIV, Hepatit B(HBV) eller C(HCV), humant T-cells lymfotropiskt virus (HTLV-I/II) eller syfilis
• Systemiskt arteriellt systoliskt blodtryck < 85 mm Hg
• Känd allergi mot gentamicin eller amfotericin
• Patienter som har deltagit i någon genterapistudie eller en angiogen tillväxtfaktorproteinstudie
• Patienter som inte kan ge informerat samtycke och följa besöksschemat.