Изучение ангиогенной клеточной терапии прогрессирующей легочной гипертензии: вмешательство с повторным введением EPC, усиленных eNOS (SAPPHIRE)

Критерии включения:

• Возраст ≥ 18 лет, ≤ 80 лет

• Установлен диагноз ЛАГ на основании следующего:

  • Идиопатическая или наследственная ЛАГ;
  • ЛАГ, ассоциированная со склеродермией (ограниченная или диффузная);
  • Наркотики (анорексигены) или токсины;
  • Врожденные пороки сердца (дефекты межпредсердной перегородки, дефекты межжелудочковой перегородки и открытый артериальный проток), устраненные ≥ 1 года
• Функциональный класс ВОЗ II, III или IV при соответствующей стабильной терапии ЛАГ в течение как минимум 3 месяцев до периода скрининга и до рандомизации, за исключением изменения дозировок антикоагулянтов или диуретиков или небольших корректировок доз простагландинов, которые рассматриваются Исследователь должен соблюдать стабильную парентеральную терапию.
• Может ходить без посторонней помощи (разрешено использование кислорода). Вспомогательные средства для переноски кислорода (такие как кресло-коляска или ходунки) разрешены при условии, что они не требуются также в качестве средств передвижения.
• Средняя дистанция 6-минутной ходьбы (6MWD) ≥ 125 метров и ≤ 440 метров в двух последовательных тестах в период скрининга.
• Предыдущая диагностическая катетеризация правых отделов сердца (RHC) во время диагностики ЛАГ с результатами, соответствующими ЛАГ: в частности, среднее давление в легочной артерии (mPAP) ≥ 25 мм рт.ст. (в покое); легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) ≥ 3 WU; давление заклинивания в легочных капиллярах (ДКЛК) (или конечное диастолическое давление в левом желудочке) ≤12 мм рт.ст., если ЛСС ≥ 3 до < 5 ЕД, или давление заклинивания в легочных капиллярах (ДКЛК) (или конечное диастолическое давление в левом желудочке) ≤ 15 мм рт.ст., если ЛСС ≥ 5 ВУ. Если после первоначального диагноза было проведено повторное тестирование, следует использовать самые последние результаты.
• Эхокардиография, выполненная в течение 12 месяцев до периода скрининга, подтверждающая индекс объема левого предсердия (LAVI) ≤ 34 мл/м2 и отсутствие каких-либо клинически значимых заболеваний левых отделов сердца, включая признаки порока левых клапанов сердца более чем легкой степени, систолического или диастолическая дисфункция левого желудочка
• Вентиляционно-перфузионное (VQ) ядерное сканирование, выполненное как часть первоначального обследования для установления диагноза ЛАГ, показывающего отсутствие (т.е. низкая вероятность) легочной эмболии. Если после первоначального диагноза было проведено повторное тестирование, следует использовать самые последние результаты. При отсутствии VQ-сканирования для установления соответствия требованиям вместо этого может быть использована КТ-ангиограмма, проверенная рентгенологом, имеющим опыт работы с легочной эндартерэктомией, и признанная отрицательной в отношении хронической тромбоэмболии.
• Легочные функциональные тесты, проведенные в течение 2 лет до периода скрининга, чтобы подтвердить: общая емкость легких (ОЕЛ) ≥ 65% от прогнозируемого значения; и объем форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ1) ≥ 65% от прогнозируемого значения
• Должна быть насыщенность артериальной крови кислородом в покое (SaO2) ≥88% с дополнительным кислородом или без него, измеренная с помощью пульсоксиметрии во время скринингового визита.
• Не должен участвовать в программе упражнений для легочной реабилитации в течение 3 месяцев до скринингового визита и должен дать согласие не участвовать в программе упражнений для легочной реабилитации в течение периода скрининга и первых 6 месяцев исследования. Участники, включенные в программу упражнений для легочной реабилитации за 3 месяца до скрининга, могут участвовать в исследовании, если они согласны поддерживать свой текущий уровень реабилитации в течение первых 6 месяцев исследования.
• Женщины детородного возраста (определяемые как находящиеся в постменопаузе менее 1 года и не стерильные хирургически) должны практиковать воздержание или использовать два высокоэффективных метода контрацепции (определяемых как метод контроля над рождаемостью, который приводит к низкой частоте неудач, т.е. , менее 1% в год, такие как одобренные гормональные контрацептивы, барьерные методы [такие как презерватив или диафрагма], используемые со спермицидами, или внутриматочные средства). Субъекты должны иметь отрицательный тест на беременность ß-ХГЧ в течение периода скрининга и отрицательные результаты теста мочи на беременность во время всех других визитов в рамках исследования.
• Должен быть готов и способен соблюдать требования и ограничения обучения.

Критерий исключения:

• Беременные или кормящие
• ЛАГ, связанная с любым состоянием, не подпадающим под критерии включения, включая, помимо прочего, легочную венозную гипертензию, легочную веноокклюзионную болезнь, легочный капиллярный гемангиоматоз или хроническую тромбоэмболическую легочную гипертензию
• Доказательства более чем легкой интерстициальной болезни легких на КТ органов грудной клетки в течение последних 5 лет (последние 3 года для пациентов с ЛАГ, ассоциированной со склеродермией)
• Лечение исследуемым лекарственным средством, устройством или терапией в течение 3 месяцев до периода скрининга или запланированное получение исследуемого лекарственного средства, устройства или терапии в ходе исследования
• Любое заболевание опорно-двигательного аппарата или любое другое заболевание, которое значительно ограничивает передвижение.
• Нелеченный или недавно восстановленный (< 1 года) врожденный системно-легочный шунт, отличный от открытого овального отверстия

• Пациенты, имеющие три или более из следующих четырех факторов риска HFpEF исследования AMBITION, будут исключены:

  • ИМТ ≥ 30 кг/м2,
  • Эссенциальная гипертензия в анамнезе,
  • Сахарный диабет (любой тип)

  • Исторические доказательства серьезной ишемической болезни сердца (ИБС) ЛЮБЫМ ОДНИМ из следующего:

    • История МИ
    • История PCI
    • Предшествующая коронарная ангиография свидетельствует о ИБС (> 50% стеноз в ≥ 1 сосуде)
    • Предыдущий положительный стресс-тест
    • Предыдущий CABG
    • Стабильная стенокардия
• Клиренс креатинина <30 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта) или требуется гемодиализ
• Невозможность пройти процедуру афереза ​​из-за плохого венозного доступа или результатов лабораторных анализов, выходящих за допустимые пределы (не включая МНО для пациентов, принимающих кумадин)
• Цирроз печени класса С по Чайлдс-Пью
• Предыдущая предсердная септостомия
• Любое другое клинически значимое заболевание или аномальные лабораторные показатели (измеренные в период скрининга), которые, по мнению исследователя, могут подвергнуть субъекта риску причинения вреда во время исследования или могут неблагоприятно повлиять на интерпретацию данных исследования.
• Ожидаемая выживаемость менее 1 года из-за сопутствующего заболевания
• Рак в анамнезе за последние 5 лет (за исключением низкодифференцированного и полностью разрешившегося немеланомного рака кожи)
• Результаты скрининга соответствуют текущей инфекции ВИЧ, гепатиту B (HBV) или C (HCV), Т-клеточному лимфотропному вирусу человека (HTLV-I/II) или сифилису.
• Системное артериальное систолическое артериальное давление < 85 мм рт.ст.
• Известная аллергия на гентамицин или амфотерицин
• Пациенты, которые участвовали в любом исследовании генной терапии или исследовании белка ангиогенного фактора роста.
• Пациенты, неспособные дать информированное согласие и соблюдать график посещений.