Studie van angiogene celtherapie voor progressieve pulmonale hypertensie: interventie met herhaalde dosering van eNOS-versterkte EPC's (SAPPHIRE)

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥ 18 jaar, ≤ 80 jaar

• Gevestigde diagnose van PAH vanwege het volgende:

  • Idiopathische of erfelijke PAH;
  • Sclerodermie-geassocieerde PAH (beperkt of diffuus);
  • Geneesmiddelen (anorexigens) of toxines;
  • Aangeboren hartafwijkingen (atriumseptumdefecten, ventriculaire septumdefecten en open ductus arteriosus) gerepareerd ≥ 1 jaar
• WHO functionele klasse II, III of IV op geschikte stabiele therapie voor PAH gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de screeningperiode en tot randomisatie, afgezien van aanpassing van de dosering van anticoagulantia of diuretica, of kleine aanpassingen in de dosis prostaglandine die door de Onderzoeker consistent te zijn met stabiele parenterale therapie.
• In staat om zonder hulp te lopen (zuurstofgebruik toegestaan). Hulpmiddelen voor het vervoeren van zuurstof (zoals een rolstoel of rollator) zijn toegestaan, mits deze niet ook als mobiliteitshulpmiddel nodig zijn.
• Een gemiddelde 6-minuten loopafstand (6MWD) van ≥ 125 meter en ≤ 440 meter bij twee opeenvolgende tests tijdens de screeningsperiode
• Eerdere diagnostische hartkatheterisatie (RHC) van het rechterhart ten tijde van de PAH-diagnose met bevindingen die consistent zijn met PAH: met name gemiddelde pulmonale arteriële druk (mPAP) ≥ 25 mmHg (in rust); pulmonale vasculaire weerstand (PVR) ≥ 3 WU; pulmonale capillaire wigdruk (PCWP) (of linker ventriculaire eind diastolische druk) ≤12 mmHg als PVR ≥ 3 tot < 5 WU, of pulmonale capillaire wigdruk (PCWP) (of linker ventriculaire eind diastolische druk) ≤ 15 mmHg als PVR ≥ 5 WU. Als herhaalde testen hebben plaatsgevonden sinds de eerste diagnose, moeten de meest recente resultaten worden gebruikt.
• Echocardiografie uitgevoerd binnen 12 maanden voorafgaand aan de screeningperiode die een linker atriumvolume-index (LAVI) van ≤ 34 ml/m2 bevestigt en de afwezigheid van enige klinisch significante linkerhartaandoening inclusief bewijs van meer dan milde linker hartklepaandoening, systolische of diastolische linkerventrikeldisfunctie
• Ventilatie en perfusie (VQ) nucleaire scan uitgevoerd als onderdeel van de initiële opwerking om de diagnose PAH vast te stellen die afwezigheid vertoont (d.w.z. lage waarschijnlijkheid) van longembolie. Als herhaalde testen hebben plaatsgevonden sinds de eerste diagnose, moeten de meest recente resultaten worden gebruikt. Bij gebrek aan een VQ-scan om vast te stellen of u in aanmerking komt, kan in plaats daarvan een CT-angiogram worden gebruikt dat is beoordeeld door een radioloog met expertise op het gebied van pulmonale endarteriëctomie en die als negatief wordt beschouwd voor chronische trombo-embolische aandoeningen.
• Longfunctietesten uitgevoerd binnen 2 jaar voorafgaand aan de screeningsperiode ter bevestiging van: totale longcapaciteit (TLC) ≥ 65% van de voorspelde waarde; en geforceerd expiratoir volume op één seconde (FEV1) van ≥ 65% van de voorspelde waarde
• Moet een arteriële zuurstofverzadiging (SaO2) in rust hebben van ≥88% met of zonder aanvullende zuurstof zoals gemeten met pulsoximetrie tijdens het screeningsbezoek
• Mag niet ingeschreven zijn in een trainingsprogramma voor longrevalidatie binnen 3 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek en moet ermee instemmen zich niet in te schrijven voor een trainingsprogramma voor longrevalidatie tijdens de screeningperiode en de eerste 6 maanden van het onderzoek. Deelnemers die 3 maanden voorafgaand aan de screening deelnamen aan een oefenprogramma voor longrevalidatie, mogen deelnemen aan de studie als ze ermee instemmen hun huidige niveau van revalidatie gedurende de eerste 6 maanden van de studie aan te houden
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (gedefinieerd als minder dan 1 jaar na de menopauze en niet chirurgisch steriel) moeten onthouding toepassen of twee zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken (gedefinieerd als een anticonceptiemethode die resulteert in een laag percentage mislukkingen, d.w.z. , minder dan 1% per jaar, zoals goedgekeurde hormonale anticonceptiva, barrièremethoden [zoals een condoom of pessarium] gebruikt met een zaaddodend middel, of een spiraaltje). Proefpersonen moeten een negatieve ß-hCG-zwangerschapstest hebben tijdens de screeningperiode en een negatieve uitslag van de urinezwangerschapstest bij alle andere studiebezoeken
• Moet bereid en in staat zijn om te voldoen aan studievereisten en -beperkingen.

Uitsluitingscriteria:

• Zwanger of borstvoeding gevend
• PAH gerelateerd aan een aandoening die niet onder de opnamecriteria valt, inclusief maar niet beperkt tot pulmonale veneuze hypertensie, pulmonale veno-occlusieve ziekte, pulmonale capillaire hemangiomatose of chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie
• Bewijs van meer dan milde interstitiële longziekte op thorax-CT in de afgelopen 5 jaar (laatste 3 jaar voor patiënten met sclerodermie-geassocieerde PAH)
• Behandeling met een geneesmiddel, hulpmiddel of therapie in onderzoek binnen 3 maanden voorafgaand aan de screeningperiode of gepland om een ​​geneesmiddel, hulpmiddel of therapie in onderzoek te ontvangen in de loop van het onderzoek
• Elke musculoskeletale aandoening of elke andere aandoening die het lopen aanzienlijk zou beperken
• Niet-gerepareerde of recentelijk gerepareerde (< 1 jaar) congenitale systemische-naar-pulmonale shunt anders dan patent foramen ovale

• Patiënten met drie of meer van de volgende vier AMBITION-studie HFpEF-risicofactoren worden uitgesloten:

  • BMI ≥ 30 kg/m2,
  • Geschiedenis van essentiële hypertensie,
  • Diabetes mellitus (elk type)

  • Historisch bewijs van significante coronaire hartziekte (CAD) door EEN van de volgende:

    • Geschiedenis van MI
    • Geschiedenis van PCI
    • Eerder bewijs van coronaire angiografie van CAD (>50% stenose in ≥1 bloedvat)
    • Eerdere positieve stresstest
    • Vorige CABG
    • Stabiele angina pectoris
• Creatinineklaring <30 ml/min (met behulp van de Cockroft-Gault-formule) of vereist hemodialyse
• Onvermogen om de afereseprocedure te ondergaan vanwege slechte veneuze toegang of laboratoriumtests die niet binnen acceptabele bereiken vallen (exclusief INR voor patiënten op Coumadin)
• Childs-Pugh klasse C levercirrose
• Eerdere atriale septostomie
• Elke andere klinisch significante ziekte of abnormale laboratoriumwaarden (gemeten tijdens de screeningperiode) die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon tijdens het onderzoek in gevaar kunnen brengen of de interpretatie van de onderzoeksgegevens nadelig kunnen beïnvloeden
• Verwachte overleving minder dan 1 jaar als gevolg van bijkomende ziekte
• Geschiedenis van kanker in de afgelopen 5 jaar (behalve laaggradige en volledig verdwenen niet-melanome huidkanker)
• Resultaten tijdens screening consistent met huidige infectie met HIV, Hepatitis B(HBV) of C(HCV), humaan T-cel lymfotroop virus (HTLV-I/II) of syfilis
• Systemische arteriële systolische bloeddruk < 85 mm Hg
• Bekende allergie voor gentamicine of amfotericine
• Patiënten die hebben deelgenomen aan een onderzoek naar gentherapie of een onderzoek naar angiogene groeifactoreiwitten
• Patiënten die geen geïnformeerde toestemming kunnen geven en zich niet aan het bezoekschema kunnen houden.