Estudio de la terapia celular angiogénica para la hipertensión pulmonar progresiva: intervención con dosis repetidas de EPC mejoradas con eNOS (SAPPHIRE)

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 18 años, ≤ 80 años

• Diagnóstico establecido de PAH debido a lo siguiente:

  • HAP idiopática o hereditaria;
  • HAP asociada a esclerodermia (limitada o difusa);
  • Drogas (anorexígenos) o toxinas;
  • Defectos cardíacos congénitos (defectos del tabique interauricular, defectos del tabique ventricular y conducto arterioso permeable) reparados ≥ 1 año
• Clase funcional II, III o IV de la OMS con tratamiento estable adecuado para la HAP durante al menos 3 meses antes del período de selección y hasta la aleatorización, además de la modificación de las dosis de anticoagulantes o diuréticos, o pequeños ajustes en la dosis de prostaglandinas que considere el El investigador debe ser consistente con la terapia parenteral estable.
• Capaz de caminar sin ayuda (se permite el uso de oxígeno). Las ayudas para transportar oxígeno (como una silla de ruedas o un andador) están permitidas siempre que no se requieran también como ayudas para la movilidad.
• Una distancia de caminata promedio de 6 minutos (6MWD) de ≥ 125 metros y ≤ 440 metros en dos pruebas consecutivas durante el período de selección
• Cateterismo cardíaco derecho (CCD) previo de diagnóstico en el momento del diagnóstico de HAP con hallazgos compatibles con HAP: específicamente, presión arterial pulmonar media (PAPm) ≥ 25 mmHg (en reposo); resistencia vascular pulmonar (PVR) ≥ 3 WU; presión de enclavamiento capilar pulmonar (PCWP) (o presión diastólica final del ventrículo izquierdo) ≤ 12 mmHg si PVR ≥ 3 a < 5 WU, o presión de enclavamiento capilar pulmonar (PCWP) (o presión diastólica final del ventrículo izquierdo) ≤ 15 mmHg si PVR ≥ 5 WU. Si se han repetido las pruebas desde el diagnóstico inicial, se deben usar los resultados más recientes.
• Ecocardiografía realizada dentro de los 12 meses anteriores al período de selección que confirma un índice de volumen auricular izquierdo (LAVI) de ≤ 34 ml/m2 y la ausencia de cualquier enfermedad cardíaca izquierda clínicamente significativa, incluida la evidencia de más que una enfermedad cardíaca valvular del lado izquierdo leve, sistólica o disfunción diastólica del ventrículo izquierdo
• Exploración nuclear de ventilación y perfusión (VQ) realizada como parte del estudio inicial para establecer el diagnóstico de PAH que muestra ausencia (es decir, baja probabilidad) de embolia pulmonar. Si se han repetido las pruebas desde el diagnóstico inicial, se deben usar los resultados más recientes. En ausencia de una exploración de VQ para establecer la elegibilidad, se puede utilizar en su lugar una angiografía por TC que haya sido revisada por un radiólogo con experiencia en el estudio de la endarterectomía pulmonar y considerada negativa para la enfermedad tromboembólica crónica.
• Pruebas de función pulmonar realizadas dentro de los 2 años anteriores al Período de selección para confirmar: capacidad pulmonar total (TLC) ≥ 65 % del valor previsto; y volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) de ≥ 65% del valor predicho
• Debe tener una saturación de oxígeno arterial en reposo (SaO2) ≥88% con o sin oxígeno suplementario medido por oximetría de pulso en la visita de selección
• No debe estar inscrito en un programa de entrenamiento con ejercicios para la rehabilitación pulmonar dentro de los 3 meses anteriores a la Visita de selección y debe aceptar no inscribirse en un programa de entrenamiento con ejercicios para la rehabilitación pulmonar durante el Período de selección y los primeros 6 meses del estudio. Los participantes inscritos en un programa de ejercicios para la rehabilitación pulmonar 3 meses antes de la selección pueden ingresar al estudio si aceptan mantener su nivel actual de rehabilitación durante los primeros 6 meses del estudio.
• Las mujeres en edad fértil (definidas como menos de 1 año posmenopáusicas y no estériles quirúrgicamente) deben practicar la abstinencia o usar dos métodos anticonceptivos altamente efectivos (definidos como un método anticonceptivo que resulta en una baja tasa de fracaso, es decir, , menos del 1 % por año, como los anticonceptivos hormonales aprobados, los métodos de barrera [como un condón o un diafragma] utilizados con un espermicida o un dispositivo intrauterino). Los sujetos deben tener una prueba de embarazo de ß-hCG negativa durante el período de selección y resultados negativos de la prueba de embarazo en orina en todas las demás visitas del estudio.
• Debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con los requisitos y restricciones del estudio.

Criterio de exclusión:

• embarazada o lactando
• HAP relacionada con cualquier afección no cubierta por los criterios de inclusión, incluidas, entre otras, hipertensión venosa pulmonar, enfermedad venooclusiva pulmonar, hemangiomatosis capilar pulmonar o hipertensión pulmonar tromboembólica crónica
• Evidencia de enfermedad pulmonar intersticial más que leve en la TC de tórax en los últimos 5 años (últimos 3 años para pacientes con HAP asociada a esclerodermia)
• Tratamiento con un fármaco, dispositivo o terapia en investigación dentro de los 3 meses anteriores al período de selección o está programado para recibir un fármaco, dispositivo o terapia en investigación durante el curso del estudio
• Cualquier enfermedad musculoesquelética o cualquier otra enfermedad que limite significativamente la deambulación.
• Derivación congénita sistémico-pulmonar no reparada o reparada recientemente (< 1 año) distinta del foramen oval permeable

• Se excluirán los pacientes que tengan tres o más de los siguientes cuatro factores de riesgo de HFpEF del estudio AMBITION:

  • IMC ≥ 30 kg/m2,
  • Antecedentes de hipertensión esencial,
  • Diabetes mellitus (cualquier tipo)

  • Evidencia histórica de enfermedad arterial coronaria significativa (CAD) por CUALQUIERA de los siguientes:

    • Historia de MI
    • Historia de la PCI
    • Angiografía coronaria previa evidencia de CAD (> 50% estenosis en ≥ 1 vaso)
    • Test de Estrés positivo previo
    • CABG anterior
    • Angina estable
• Aclaramiento de creatinina <30 ml/min (usando la fórmula de Cockroft-Gault) o requiere hemodiálisis
• Incapacidad para someterse al procedimiento de aféresis debido a un acceso venoso deficiente o pruebas de laboratorio que no están dentro de los rangos aceptables (sin incluir el INR para pacientes con Coumadin)
• Cirrosis hepática clase C de Childs-Pugh
• Septostomía auricular previa
• Cualquier otra enfermedad clínicamente significativa o valores de laboratorio anormales (medidos durante el período de selección) que, en opinión del investigador, podrían poner al sujeto en riesgo de daño durante el estudio o afectar negativamente la interpretación de los datos del estudio.
• Supervivencia prevista inferior a 1 año debido a enfermedad concomitante
• Antecedentes de cáncer en los últimos 5 años (excepto cáncer de piel no melanoma de grado bajo y completamente resuelto)
• Resultados durante la detección compatibles con infección actual por VIH, hepatitis B (VHB) o C (VHC), virus linfotrópico de células T humanas (HTLV-I/II) o sífilis
• Presión arterial sistólica sistémica < 85 mm Hg
• Alergia conocida a la gentamicina o anfotericina
• Pacientes que hayan participado en cualquier estudio de terapia génica o en un estudio de proteína del factor de crecimiento angiogénico
• Pacientes incapaces de dar su consentimiento informado y cumplir con el programa de visitas.