Progressiivisen keuhkoverenpainetaudin angiogeenisen soluterapian tutkimus: Interventio eNOS-tehostettujen EPC-lääkkeiden toistuvalla annostuksella (SAPPHIRE)

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä ≥ 18 vuotta, ≤ 80 vuotta

• Vahvistettu PAH-diagnoosi seuraavista syistä:

  • Idiopaattinen tai perinnöllinen PAH;
  • Sklerodermaan liittyvä PAH (rajoitettu tai diffuusi);
  • Lääkkeet (anoreksigeenit) tai toksiinit;
  • Synnynnäiset sydänvauriot (eteisväliseinävauriot, kammion väliseinän vauriot ja avoin valtimotiehye) korjattu ≥ 1 vuotta
• WHO:n toiminnallinen luokka II, III tai IV sopivalla stabiililla PAH-hoidolla vähintään 3 kuukauden ajan ennen seulontajaksoa ja satunnaistukseen saakka, lukuun ottamatta antikoagulantin tai diureetin annostuksen muutoksia tai pieniä prostaglandiiniannoksen muutoksia, jotka lääkäri harkitsee. Tutkijan on oltava yhdenmukainen vakaan parenteraalisen hoidon kanssa.
• Pystyy kävelemään ilman apua (hapen käyttö sallittu). Apuvälineet hapen kuljettamiseen (kuten pyörätuoli tai kävelijä) ovat sallittuja, jos niitä ei vaadita myös liikkumisen apuvälineiksi.
• Keskimääräinen 6 minuutin kävelymatka (6MWD) ≥ 125 metriä ja ≤ 440 metriä kahdessa peräkkäisessä testissä seulontajakson aikana
• Aiempi diagnostinen oikean sydämen sydämen katetrointi (RHC) PAH-diagnoosin aikana ja löydökset vastaavat PAH:ta: erityisesti keskimääräinen keuhkovaltimopaine (mPAP) ≥ 25 mmHg (levossa); keuhkoverisuonivastus (PVR) ≥ 3 WU; keuhkokapillaarin kiilapaine (PCWP) (tai vasemman kammion pään diastolinen paine) ≤12 mmHg, jos PVR ≥ 3 - < 5 WU, tai keuhkokapillaarikiilapaine (PCWP) (tai vasemman kammion pään diastolinen paine) ≤ 15 mmHg, jos PVR ≥ 5 WU. Jos uusinta testausta on tehty alkuperäisen diagnoosin jälkeen, tulee käyttää viimeisimpiä tuloksia.
• Ekokardiografia, joka tehtiin 12 kuukauden sisällä ennen seulontajaksoa, joka vahvistaa vasemman eteisen tilavuusindeksin (LAVI) ≤ 34 ml/m2 ja minkään kliinisesti merkittävän vasemman sydämen sairauden puuttumisen, mukaan lukien todisteet enemmän kuin lievästä vasemmanpuoleisesta sydämen läppäsairaudesta, systolisesta tai diastolinen vasemman kammion toimintahäiriö
• Ventilaatio- ja perfuusio (VQ) -ydinskannaus, joka suoritettiin osana alkututkimusta PAH-diagnoosin määrittämiseksi poissaolosta (esim. pieni todennäköisyys) keuhkoembolia. Jos uusinta testausta on tehty alkuperäisen diagnoosin jälkeen, tulee käyttää viimeisimpiä tuloksia. Jos VQ-skannausta ei ole suoritettu kelpoisuuden vahvistamiseksi, sen sijaan voidaan käyttää CT-angiogrammia, jonka on arvioinut keuhkojen endarterektomiaan perehtynyt radiologi ja jonka on arvioitu negatiiviseksi kroonisen tromboembolisen sairauden osalta.
• Keuhkojen toimintatestit, jotka on suoritettu 2 vuoden sisällä ennen seulontajaksoa vahvistamaan: kokonaiskeuhkojen kapasiteetti (TLC) ≥ 65 % ennustetusta arvosta; ja pakotettu uloshengitystilavuus yhden sekunnin kohdalla (FEV1) on ≥ 65 % ennustetusta arvosta
• Lepotilan valtimon happisaturaatio (SaO2) on oltava ≥88 % lisähapella tai ilman sitä mitattuna pulssioksimetrialla seulontakäynnillä
• Ei saa ilmoittautua keuhkojen kuntoutuksen harjoitusohjelmaan 3 kuukauden sisällä ennen seulontakäyntiä, ja hänen on suostuttava olemaan ilmoittautumatta keuhkojen kuntoutuksen harjoitusohjelmaan seulontajakson ja tutkimuksen ensimmäisten 6 kuukauden aikana. Osallistujat, jotka ovat ilmoittautuneet keuhkojen kuntoutuksen harjoitusohjelmaan 3 kuukautta ennen seulontaa, voivat osallistua tutkimukseen, jos he suostuvat säilyttämään nykyisen kuntoutustasonsa tutkimuksen ensimmäisten 6 kuukauden ajan
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten (määritelty alle 1 vuoden vaihdevuosien jälkeen ja jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä) on harjoitettava raittiutta tai käytettävä kahta erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (määritelty ehkäisymenetelmäksi, joka johtaa alhaiseen epäonnistumisprosenttiin, ts. alle 1 % vuodessa, kuten hyväksytyt hormonaaliset ehkäisyvalmisteet, estemenetelmät (kuten kondomi tai kalvo), joita käytetään spermisidin tai kohdunsisäisen laitteen kanssa). Koehenkilöillä on oltava negatiivinen ß-hCG-raskaustesti seulontajakson aikana ja negatiiviset virtsan raskaustestitulokset kaikilla muilla tutkimuskäynneillä
• On oltava halukas ja kyettävä noudattamaan opiskeluvaatimuksia ja rajoituksia.

Poissulkemiskriteerit:

• Raskaana oleva tai imettävä
• PAH liittyy mihin tahansa sairauteen, jota ei sisälly sisällyttämiskriteerien piiriin, mukaan lukien keuhkolaskimohypertensio, keuhkolaskimotukossairaus, keuhkokapillaarihemangiomatoosi tai krooninen tromboembolinen keuhkoverenpaine, mutta niihin rajoittumatta.
• Todisteet yli lievästä interstitiaalisesta keuhkosairaudesta rintakehän TT:ssä viimeisen 5 vuoden aikana (viimeiset 3 vuotta potilailla, joilla on sklerodermaan liittyvä PAH)
• Hoito tutkimuslääkkeellä, laitteella tai terapialla 3 kuukauden sisällä ennen seulontajaksoa tai on määrä saada tutkimuslääkettä, -laitetta tai -terapiaa tutkimuksen aikana
• Mikä tahansa tuki- ja liikuntaelinsairaus tai mikä tahansa muu sairaus, joka rajoittaisi merkittävästi liikkumista
• Korjaamaton tai äskettäin korjattu (< 1 vuosi) synnynnäinen systeemisestä keuhkoihin menevä shuntti, joka ei ole avoin foramen ovale

• Potilaat, joilla on vähintään kolme seuraavista neljästä AMBITION-tutkimuksen HFpEF-riskitekijästä, suljetaan pois:

  • BMI ≥ 30 kg/m2,
  • Essentiaalinen hypertensio historia,
  • Diabetes mellitus (kaiken tyyppinen)

  • Historialliset todisteet merkittävästä sepelvaltimotaudista (CAD) joltakin seuraavista:

    • MI:n historia
    • PCI:n historia
    • Aiempi sepelvaltimon angiografia todiste CAD:stä (>50 % ahtauma ≥1 verisuonessa)
    • Edellinen positiivinen stressitesti
    • Edellinen CABG
    • Stabiili angina
• Kreatiniinipuhdistuma <30 ml/min (käyttämällä Cockroft-Gault-kaavaa) tai vaatii hemodialyysin
• Kyvyttömyys suorittaa afereesimenettelyä laskimoiden heikon pääsyn tai laboratoriotestien vuoksi, jotka eivät ole hyväksyttävien rajojen sisällä (ei sisällä Coumadin-potilaiden INR-arvoa)
• Childs-Pugh-luokan C maksakirroosi
• Edellinen eteisen septostomia
• Mikä tahansa muu kliinisesti merkittävä sairaus tai poikkeava laboratorioarvo (mitattu seulontajakson aikana), joka tutkijan näkemyksen mukaan saattaa vaarantaa koehenkilön tutkimuksen aikana tai vaikuttaa haitallisesti tutkimustietojen tulkintaan
• Odotettu eloonjäämisaika on alle 1 vuosi samanaikaisen sairauden vuoksi
• Syövän historia viimeisten 5 vuoden aikana (paitsi huonolaatuinen ja täysin parantunut ei-melanooma-ihosyöpä)
• Seulonnan tulokset, jotka vastaavat nykyistä HIV-, hepatiitti B (HBV) tai C (HCV), ihmisen T-solulymfotrooppinen virus (HTLV-I/II) tai kuppa.
• Systolinen valtimoverenpaine < 85 mmHg
• Tunnettu allergia gentamysiinille tai amfoterisiinille
• Potilaat, jotka ovat osallistuneet mihin tahansa geeniterapiatutkimukseen tai angiogeenisen kasvutekijäproteiinin tutkimukseen
• Potilaat eivät pysty antamaan tietoista suostumusta ja noudattamaan käyntiaikataulua.