Undersøgelse af angiogen celleterapi til progressiv pulmonal hypertension: Intervention med gentagen dosering af eNOS-forstærkede EPC'er (SAPPHIRE)

Inklusionskriterier:

• Alder ≥ 18 år, ≤ 80 år

• Etableret diagnose af PAH på grund af følgende:

  • Idiopatisk eller arvelig PAH;
  • Sklerodermi-associeret PAH (begrænset eller diffus);
  • Lægemidler (anorekgener) eller toksiner;
  • Medfødte hjertefejl (atrieseptumdefekter, ventrikulære septaldefekter og patent ductus arteriosus) repareret ≥ 1 år
• WHO funktionsklasse II, III eller IV på passende stabil behandling for PAH i mindst 3 måneder før screeningsperioden og indtil randomisering, bortset fra ændring af antikoagulant- eller diuretikadosering eller små justeringer i prostaglandindosis, som vurderes af Investigator skal være i overensstemmelse med stabil parenteral terapi.
• Kan gå uden hjælp (iltbrug tilladt). Hjælpemidler til at bære ilt (såsom kørestol eller rollator) er tilladt, forudsat at de ikke også er påkrævet som mobilitetshjælpemidler.
• En gennemsnitlig 6-minutters gangdistance (6MWD) på ≥ 125 meter og ≤ 440 meter på to på hinanden følgende test i screeningsperioden
• Tidligere diagnostisk højre hjertekardial kateterisation (RHC) på tidspunktet for PAH-diagnose med resultater, der stemmer overens med PAH: specifikt middel pulmonalt arterielt tryk (mPAP) ≥ 25 mmHg (i hvile); pulmonal vaskulær modstand (PVR) ≥ 3 WU; pulmonært kapillært kiletryk (PCWP) (eller venstre ventrikulært endediastolisk tryk) ≤12 mmHg hvis PVR ≥ 3 til < 5 WU, eller pulmonært kapillært kiletryk (PCWP) (eller venstre ventrikulært endediastolisk tryk) ≤ 15 mmHg hvis PVR WU. Hvis gentagne tests har fundet sted siden den første diagnose, skal de seneste resultater anvendes.
• Ekkokardiografi udført inden for 12 måneder før screeningsperioden, der bekræfter et venstre forkammervolumenindeks (LAVI) på ≤ 34 ml/m2 og fravær af nogen klinisk signifikant venstre hjertesygdom, herunder tegn på mere end mild venstresidig hjerteklapsygdom, systolisk eller diastolisk venstre ventrikel dysfunktion
• Ventilation og perfusion (VQ) nuklear scanning udført som en del af den indledende oparbejdning for at etablere diagnosen PAH, der viser fravær (dvs. lav sandsynlighed) for lungeemboli. Hvis gentagne tests har fundet sted siden den første diagnose, skal de seneste resultater anvendes. I mangel af en VQ-scanning for at fastslå egnethed, kan et CT-angiogram, der er blevet gennemgået af en radiolog med ekspertise i arbejdet med pulmonal endarterektomi og vurderet som negativ for kronisk tromboembolisk sygdom, anvendes i stedet.
• Lungefunktionstest udført inden for 2 år før screeningsperioden for at bekræfte: total lungekapacitet (TLC) ≥ 65 % af den forudsagte værdi; og forceret udåndingsvolumen ved et sekund (FEV1) på ≥ 65 % af den forudsagte værdi
• Skal have en hvilende arteriel iltmætning (SaO2) ≥88 % med eller uden supplerende ilt målt ved pulsoximetri ved screeningsbesøget
• Må ikke være tilmeldt et træningsprogram til lungerehabilitering inden for 3 måneder før screeningsbesøget og skal acceptere ikke at tilmelde sig et træningsprogram til lungerehabilitering i screeningsperioden og de første 6 måneder af undersøgelsen. Deltagere, der er tilmeldt et træningsprogram for pulmonal rehabilitering 3 måneder før screening, kan deltage i undersøgelsen, hvis de accepterer at opretholde deres nuværende niveau af rehabilitering i de første 6 måneder af undersøgelsen
• Kvinder i den fødedygtige alder (defineret som mindre end 1 år post-menopausal og ikke kirurgisk sterile) skal praktisere abstinens eller bruge to yderst effektive præventionsmetoder (defineret som en præventionsmetode, der resulterer i en lav fejlrate, dvs. mindre end 1 % om året, såsom godkendte hormonelle præventionsmidler, barrieremetoder [såsom et kondom eller mellemgulv], der bruges sammen med et sæddræbende middel eller en intrauterin enhed). Forsøgspersoner skal have en negativ ß-hCG-graviditetstest i screeningsperioden og negative uringraviditetstestresultater ved alle andre undersøgelsesbesøg
• Skal være villig og i stand til at overholde studiekrav og restriktioner.

Ekskluderingskriterier:

• Gravid eller ammende
• PAH relateret til enhver tilstand, der ikke er omfattet af inklusionskriterier, herunder men ikke begrænset til pulmonal venøs hypertension, pulmonal veno-okklusiv sygdom, pulmonal kapillær hæmangiomatose eller kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension
• Evidens for mere end mild interstitiel lungesygdom på bryst-CT inden for de sidste 5 år (sidste 3 år for patienter med sklerodermi-associeret PAH)
• Behandling med et forsøgslægemiddel, -apparat eller -terapi inden for 3 måneder før screeningsperioden eller er planlagt til at modtage et forsøgslægemiddel, -apparat eller -terapi i løbet af undersøgelsen
• Enhver muskuloskeletal sygdom eller enhver anden sygdom, der ville begrænse ambulationen væsentligt
• Ikke-repareret eller nyligt repareret (< 1 år) medfødt systemisk-til-pulmonal shunt bortset fra patent foramen ovale

• Patienter med tre eller flere af følgende fire AMBITION-undersøgelses HFpEF-risikofaktorer vil blive udelukket:

  • BMI ≥ 30 kg/m2,
  • Anamnese med essentiel hypertension,
  • Diabetes mellitus (enhver type)

  • Historisk bevis for signifikant koronararteriesygdom (CAD) af ENHVER ENHVER af følgende:

    • Historien om MI
    • PCI's historie
    • Tidligere koronar angiografi tegn på CAD (>50 % stenose i ≥1 kar)
    • Tidligere positiv stresstest
    • Tidligere CABG
    • Stabil angina
• Kreatininclearance <30 ml/min (ved brug af Cockroft-Gault-formlen) eller kræver hæmodialyse
• Manglende evne til at gennemgå afereseproceduren på grund af dårlig veneadgang eller laboratorietests, der ikke er inden for acceptable områder (ikke inklusive INR for patienter på Coumadin)
• Childs-Pugh klasse C levercirrhose
• Tidligere atrial septostomi
• Enhver anden klinisk signifikant sygdom eller unormale laboratorieværdier (målt i screeningsperioden), som efter investigatorens mening kan bringe forsøgspersonen i fare for skade under undersøgelsen eller kan påvirke fortolkningen af ​​undersøgelsesdataene negativt
• Forventet overlevelse mindre end 1 år på grund af samtidig sygdom
• Anamnese med kræft inden for de seneste 5 år (undtagen lavgradig og fuldt løst ikke-melanom hudkræft)
• Resultater under screening i overensstemmelse med aktuel infektion med HIV, Hepatitis B(HBV) eller C(HCV), human T-celle lymfotropisk virus (HTLV-I/II) eller syfilis
• Systemisk arterielt systolisk blodtryk < 85 mm Hg
• Kendt allergi over for gentamicin eller amphotericin
• Patienter, der har deltaget i en genterapiundersøgelse eller en angiogen vækstfaktorproteinundersøgelse
• Patienter, der ikke er i stand til at give informeret samtykke og overholde besøgsplanen.