Uno studio su Brexpiprazolo più ketamina nella depressione resistente al trattamento (TRD)

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina, dai 18 ai 65 anni inclusi, allo screening.
2. In grado di leggere, comprendere e fornire un consenso informato scritto e datato prima dello screening. Si riterrà probabile che i partecipanti rispettino il protocollo dello studio e comunichino con il personale dello studio in merito a eventi avversi e altre informazioni clinicamente importanti.
3. Con diagnosi di disturbo depressivo maggiore, singolo o ricorrente, e attualmente affetti da un episodio depressivo maggiore (MDE) della durata di almeno otto settimane, prima dello screening, secondo i criteri definiti nel Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, quinta edizione (DSM- 5). La diagnosi di MDD sarà fatta da uno psichiatra del sito e supportata dalla SCID-5. La diagnosi sarà confermata da valutatori remoti e indipendenti del MGH CTNI (Massachusetts General Hospital Clinical Trials Network and Institute) con un'intervista SAFER.
4. - Ha una storia di depressione resistente al trattamento (TRD) durante l'attuale MDE, come valutato dallo sperimentatore e valutatore centralizzato remoto utilizzando l'MGH ATRQ. TRD è definito come il mancato raggiungimento di una risposta soddisfacente (ad esempio, meno del 50% di miglioramento dei sintomi della depressione), come percepito dal partecipante, ad almeno 2 "cicli di trattamento" durante l'episodio corrente di una dose terapeutica di una terapia antidepressiva ( ADT) della durata di almeno 8 settimane (compreso l'attuale ADT). L'adeguatezza della dose e la durata della terapia antidepressiva saranno determinate secondo i criteri MGH ATRQ. Lo stato TRD sarà confermato da valutatori remoti e indipendenti dell'MGH CTNI che amministreranno l'MGH ATRQ, tramite teleconferenza, tra la visita di screening e la visita di riferimento. I partecipanti devono attualmente essere in una dose stabile (per almeno 4 settimane) e adeguata (secondo l'MGH ATRQ) della terapia antidepressiva in corso (qualsiasi terapia antidepressiva, ad eccezione degli IMAO), la cui durata totale deve essere di almeno 8 settimane .
5. Raggiungere la soglia del punteggio MADRS totale di >20 sia alla visita di screening che alla visita di riferimento (Giorno -7/-28 e Giorno 0) e come confermato dal valutatore MGH CTNI centralizzato remoto tra la visita di screening e la visita di riferimento .
6. In buona salute generale, come accertato dall'anamnesi, dall'esame obiettivo (PE) (inclusa la misurazione dei segni vitali in posizione supina e in piedi), dalle valutazioni cliniche di laboratorio e dall'ECG.

7. Se femmina, uno stato di non potenziale fertile o l'uso di una forma accettabile di controllo delle nascite secondo i seguenti criteri specifici:

   • Potenziale non fertile (ad esempio, fisiologicamente incapace di rimanere incinta, cioè permanentemente sterilizzata (stato post isterectomia, legatura delle tube bilaterale), o è in post-menopausa con le sue ultime mestruazioni almeno un anno prima dello screening); O

   • Potenziale fertile e soddisfa i seguenti criteri:

     • Potenziale fertile, comprese le donne che usano qualsiasi forma di controllo delle nascite ormonale, in terapia ormonale sostitutiva iniziata prima di 12 mesi di amenorrea, che usano un dispositivo intrauterino (IUD), che hanno una relazione monogama con un partner che ha avuto una vasectomia o è sessualmente astinente .
     • Test di gravidanza urinario negativo allo screening, confermato da un test di gravidanza urinario negativo alla randomizzazione prima di ricevere il trattamento in studio.
     • Disponibilità e capacità di utilizzare continuamente uno dei seguenti metodi di controllo delle nascite durante il corso dello studio, definiti come quelli che si traducono in un basso tasso di fallimento (vale a dire, meno dell'1% all'anno) se utilizzati in modo coerente e corretto: impianti, iniettabili o contraccezione ormonale patch, contraccettivi orali, IUD, contraccezione a doppia barriera, astinenza sessuale. La forma del controllo delle nascite sarà documentata allo screening e al basale.
8. Indice di massa corporea tra 18-35 kg/m2.
9. La psicoterapia concomitante sarà consentita se il tipo (ad esempio, di supporto, cognitivo comportamentale, orientato all'insight, ecc.) e la frequenza (ad esempio, settimanale o mensile) della terapia è stata stabile per almeno tre mesi prima dello screening e se il si prevede che il tipo e la frequenza della terapia rimangano stabili durante il corso della partecipazione del soggetto allo studio.
10. La terapia ipnotica concomitante (ad es. con zolpidem, zaleplon, melatonina, benzodiazepine o trazodone) sarà consentita se la terapia è stata stabile per almeno 4 settimane prima dello screening e se si prevede che rimanga stabile durante il corso della partecipazione del soggetto a lo studio. I pazienti possono anche continuare il trattamento con benzodiazepine utilizzate per l'ansia se la terapia è stata stabile per almeno 4 settimane prima dello screening e se si prevede che rimanga stabile durante il corso della partecipazione del soggetto allo studio.

Criteri di esclusione:

1. - Femmina in età fertile che non è disposta a utilizzare una delle forme specificate di controllo delle nascite durante lo studio.
2. Donna incinta o che allatta.
3. Donna con un test di gravidanza positivo allo screening o al basale.
4. Anamnesi durante l'attuale MDE di mancato raggiungimento di una risposta soddisfacente (ad esempio, miglioramento inferiore al 50% dei sintomi della depressione) a > 7 cicli di trattamento di una dose terapeutica di una terapia antidepressiva della durata di almeno 8 settimane, secondo l'MGH ATRQ, come confermato dal valutatore remoto e indipendente MGH CTNI.
5. Punteggio MADRS totale <20 alla visita di screening o alla visita di base, o come valutato dal valutatore MGH CTNI remoto e indipendente e segnalato al sito.
6. Diagnosi attuale di un disturbo da uso di sostanze (abuso o dipendenza, come definito dal DSM-IV-TR™), ad eccezione della dipendenza da nicotina, allo screening o entro 6 mesi prima dello screening.
7. Disturbo attuale dell'Asse I, diagnosticato allo screening con l'uso dell'intervista clinica strutturata per i disturbi dell'ASSE I del DSM-5 (SCID-5), che è l'obiettivo principale del trattamento e l'MDD l'obiettivo secondario del trattamento negli ultimi 6 mesi o più .
8. Storia di disturbo bipolare, schizofrenia o disturbi schizoaffettivi, o qualsiasi storia di sintomi psicotici negli episodi depressivi attuali o precedenti.
9. Storia di anoressia nervosa, bulimia nervosa o disturbo alimentare non altrimenti specificato, entro 5 anni dallo screening.
10. Qualsiasi Disturbo dell'Asse I o dell'Asse II, che allo screening è clinicamente predominante per il loro MDD o è stato predominante per il loro MDD in qualsiasi momento entro 6 mesi prima dello screening.
11. A giudizio dello sperimentatore, il soggetto è considerato a rischio significativo di comportamento suicidario nel corso della sua partecipazione allo studio.
12. Non ha risposto all'ECT ​​durante l'attuale episodio depressivo.
13. Ha ricevuto VNS in qualsiasi momento prima dello screening.
14. Ha demenza, delirio, amnesico o qualsiasi altro disturbo cognitivo.
15. Presenta un'anomalia clinicamente significativa all'esame fisico di screening che potrebbe influenzare la sicurezza, la partecipazione allo studio o confondere l'interpretazione dei risultati dello studio secondo il medico dello studio.
16. Partecipazione a qualsiasi sperimentazione clinica con un farmaco o dispositivo sperimentale nell'ultimo mese o in concomitanza con la partecipazione allo studio.

17. Episodio attuale di:

    • Ipertensione, stadio 1 come definito da una pressione arteriosa sistolica ≥160 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥100 mHg alla visita basale (visita 1) entro 1,5 ore prima della randomizzazione su due delle tre misurazioni (in piedi e supino) ad almeno 15 minuti di distanza .
    • Infarto miocardico recente (entro un anno) o storia di infarto miocardico.
    • Evento sincopale nell'ultimo anno.
    • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) Criteri della New York Heart Association >Stadio 2
    • Angina pectoris.
    • Frequenza cardiaca <45 o >110 battiti al minuto allo screening o alla randomizzazione (visita al basale).
    • QTcF (Fridericia-corretto) ≥450 msec allo screening o alla randomizzazione (visita al basale).
18. Malattia polmonare cronica esclusa l'asma.
19. Anamnesi una tantum di procedure chirurgiche che coinvolgono il cervello o le meningi, encefalite, meningite, disturbo degenerativo del sistema nervoso centrale (SNC) (ad es. morbo di Alzheimer o morbo di Parkinson), epilessia, ritardo mentale o qualsiasi altra malattia/procedura/incidente/intervento che, secondo al medico di screening, è ritenuto associato a lesioni significative o malfunzionamento del sistema nervoso centrale o anamnesi di trauma cranico significativo negli ultimi 2 anni.

20. Presenta una delle seguenti anomalie di laboratorio:

    • Ormone stimolante la tiroide (TSH) al di fuori dei limiti normali e clinicamente significativo come determinato dallo sperimentatore. I livelli di tiroxina libera (T4) possono essere misurati se il livello di TSH è alto. Il soggetto sarà escluso se il livello di T4 è clinicamente significativo.

    • Pazienti con diabete mellito che soddisfano uno dei seguenti criteri:

      • Diabete mellito instabile definito come emoglobina glicosilata (HbA1c) >8,5% allo screening.
      • Ricoverato in ospedale per il trattamento del diabete mellito o di una malattia correlata al diabete mellito nelle ultime 12 settimane.
      • Non sotto cure mediche per il diabete mellito.
      • Non ha assunto la stessa dose di farmaci ipoglicemizzanti orali e/o dieta nelle 4 settimane precedenti lo screening. Per i tiazolidinedioni (glitazoni) questo periodo non deve essere inferiore a 8 settimane.
    • Qualsiasi altro risultato di laboratorio anormale clinicamente significativo (determinato come tale dallo sperimentatore e dal monitor medico MGH CTNI) al momento dello screening.
21. Storia di ipotiroidismo ed è stato assunto con un dosaggio stabile di farmaci sostitutivi della tiroide per meno di 2 mesi prima dello screening. (I soggetti che assumono un dosaggio stabile di farmaci sostitutivi della tiroide per almeno 2 mesi o più prima dello screening sono idonei per l'arruolamento.)
22. Storia di ipertiroidismo che è stato trattato (medico o chirurgico) meno di 6 mesi prima dello screening.
23. Storia del test delle urine di screening positivo per droghe d'abuso allo screening: cannabinoidi (se il paziente ha una legittima prescrizione medica per la cannabis, il paziente deve accettare di astenersi durante l'intero studio e di avere un test negativo al basale), cocaina, anfetamine , barbiturici, oppiacei (a meno che l'uso non sia conforme alle linee guida fornite nella tabella dei farmaci consentiti ed esclusi).
24. Pazienti con valori di laboratorio esclusivi (vedere Tabella 1) o che richiedono un trattamento con farmaci concomitanti esclusivi (vedere Appendice 1).
25. Pazienti che assumono farmaci psicotropi concomitanti esclusivi, la cui emivita non consentirebbe ai pazienti un tempo sufficiente per essere liberi dal farmaco dopo la riduzione per cinque emivite entro il periodo massimo di screening (28 giorni).
26. Pazienti con una storia di glaucoma ad angolo chiuso.
27. Test di funzionalità epatica o renale che soddisfano i criteri di esclusione nella Tabella 1 o una storia di disfunzione epatica o renale.