Un estudio de brexpiprazol más ketamina en la depresión resistente al tratamiento (TRD)

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer, de 18 a 65 años de edad, inclusive, en el momento de la selección.
2. Capaz de leer, comprender y dar su consentimiento informado por escrito y fechado antes de la selección. Se considerará probable que los participantes cumplan con el protocolo del estudio y se comuniquen con el personal del estudio sobre eventos adversos y otra información clínicamente importante.
3. Diagnosticado con MDD, único o recurrente, y actualmente experimentando un episodio depresivo mayor (MDE) de al menos ocho semanas de duración, antes de la selección, de acuerdo con los criterios definidos en el Diagnóstico y Manual Estadístico de los Trastornos Mentales, Quinta Edición (DSM- 5). El diagnóstico de MDD será realizado por un psiquiatra del sitio y respaldado por el SCID-5. El diagnóstico será confirmado por evaluadores remotos e independientes del MGH CTNI (Massachusetts General Hospital Clinical Trials Network and Institute) con una entrevista SAFER.
4. Tiene antecedentes de depresión resistente al tratamiento (TRD) durante el MDE actual, según lo evaluado por el investigador y el evaluador centralizado remoto utilizando el MGH ATRQ. TRD se define como el fracaso para lograr una respuesta satisfactoria (por ejemplo, menos del 50% de mejora de los síntomas de depresión), según la percepción del participante, a al menos 2 "ciclos de tratamiento" durante el episodio actual de una dosis terapéutica de una terapia antidepresiva ( ADT) de al menos 8 semanas de duración (incluido el ADT actual). La idoneidad de la dosis y la duración de la terapia antidepresiva se determinarán según los criterios de MGH ATRQ. El estado de TRD será confirmado por evaluadores remotos e independientes del MGH CTNI que administrarán el MGH ATRQ, por teleconferencia, entre la visita de selección y la visita de referencia. Los participantes deben estar actualmente en una dosis estable (durante al menos 4 semanas) y adecuada (según MGH ATRQ) de terapia antidepresiva en curso (cualquier terapia antidepresiva, con la excepción de los IMAO), cuya duración total debe ser de al menos 8 semanas .
5. Alcanzar el umbral en la puntuación total de MADRS de >20 tanto en la visita de selección como en la visita de referencia (Día -7/-28 y Día 0), y según lo confirmado por el evaluador MGH CTNI centralizado remoto entre la visita de selección y la visita de referencia .
6. En buen estado de salud general, según lo determinado por el historial médico, el examen físico (PE) (incluida la medición de los signos vitales en decúbito supino y de pie), las evaluaciones de laboratorio clínico y el ECG.

7. Si es mujer, un estado de potencial no fértil o uso de una forma aceptable de control de la natalidad según los siguientes criterios específicos:

   • Potencial no fértil (por ejemplo, fisiológicamente incapaz de quedar embarazada, es decir, esterilizada permanentemente (estado posterior a la histerectomía, ligadura de trompas bilateral), o es posmenopáusica con su última menstruación al menos un año antes de la selección); o

   • Capacidad fértil, y cumple con los siguientes criterios:

     • Potencial fértil, incluidas las mujeres que usan cualquier forma de control de la natalidad hormonal, que reciben terapia de reemplazo hormonal iniciada antes de los 12 meses de amenorrea, que usan un dispositivo intrauterino (DIU), que tienen una relación monógama con una pareja que se ha sometido a una vasectomía o es sexualmente abstinente .
     • Prueba de embarazo en orina negativa en la selección, confirmada por una prueba de embarazo en orina negativa en la aleatorización antes de recibir el tratamiento del estudio.
     • Dispuesto y capaz de usar continuamente uno de los siguientes métodos de control de la natalidad durante el curso del estudio, definidos como aquellos que dan como resultado una baja tasa de fracaso (es decir, menos del 1% por año) cuando se usan de manera consistente y correcta: implantes, inyectables anticoncepción hormonal con parches, anticonceptivos orales, DIU, anticoncepción de doble barrera, abstinencia sexual. La forma de control de la natalidad se documentará en la selección y en la línea de base.
8. Índice de masa corporal entre 18-35 kg/m2.
9. Se permitirá la psicoterapia concurrente si el tipo (p. ej., de apoyo, cognitivo-conductual, orientado a la introspección, etc.) y la frecuencia (p. ej., semanal o mensual) de la terapia ha sido estable durante al menos tres meses antes de la selección y si la Se espera que el tipo y la frecuencia de la terapia permanezcan estables durante el transcurso de la participación del sujeto en el estudio.
10. Se permitirá la terapia hipnótica concurrente (p. ej., con zolpidem, zaleplón, melatonina, benzodiazepinas o trazodona) si la terapia ha sido estable durante al menos 4 semanas antes de la selección y si se espera que permanezca estable durante el curso de la participación del sujeto en el estudio. Los pacientes también pueden continuar el tratamiento con benzodiazepinas utilizadas para la ansiedad si la terapia ha sido estable durante al menos 4 semanas antes de la selección y si se espera que permanezca estable durante el transcurso de la participación del sujeto en el estudio.

Criterio de exclusión:

1. Mujeres en edad fértil que no estén dispuestas a utilizar uno de los métodos anticonceptivos especificados durante el estudio.
2. Mujer que está embarazada o amamantando.
3. Mujer con una prueba de embarazo positiva en la selección o al inicio.
4. Antecedentes durante el MDE actual de fracaso para lograr una respuesta satisfactoria (p. ej., menos del 50 % de mejora de los síntomas de depresión) a >7 ciclos de tratamiento de una dosis terapéutica de una terapia antidepresiva de al menos 8 semanas de duración, según MGH ATRQ, como confirmado por el calificador remoto e independiente MGH CTNI.
5. Puntaje total de MADRS de <20 en la visita de selección o en la visita de referencia, o según lo evaluado por el calificador MGH CTNI remoto e independiente e informado al sitio.
6. Diagnóstico actual de un trastorno por consumo de sustancias (abuso o dependencia, según la definición del DSM-IV-TR™), con la excepción de la dependencia de la nicotina, en la selección o dentro de los 6 meses anteriores a la selección.
7. Trastorno actual del Eje I, diagnosticado en la selección con el uso de la Entrevista Clínica Estructurada para los Trastornos del Eje I del DSM-5 (SCID-5), que es el foco principal del tratamiento y el TDM el foco secundario del tratamiento durante los últimos 6 meses o más .
8. Antecedentes de trastorno bipolar, esquizofrenia o trastornos esquizoafectivos, o antecedentes de síntomas psicóticos en los episodios depresivos actuales o previos.
9. Antecedentes de anorexia nerviosa, bulimia nerviosa o trastorno alimentario no especificado, dentro de los 5 años posteriores a la selección.
10. Cualquier Trastorno del Eje I o Eje II, que en la selección sea clínicamente predominante en su MDD o haya sido predominante en su MDD en cualquier momento dentro de los 6 meses anteriores a la selección.
11. A juicio del investigador, se considera que el sujeto corre un riesgo significativo de conducta suicida durante el curso de su participación en el estudio.
12. No ha respondido a la TEC durante el episodio depresivo actual.
13. Ha recibido VNS en cualquier momento antes de la selección.
14. Tiene demencia, delirio, amnésicos o cualquier otro trastorno cognitivo.
15. Tiene una anomalía clínicamente significativa en el examen físico de detección que podría afectar la seguridad, la participación en el estudio o confundir la interpretación de los resultados del estudio según el médico del estudio.
16. Participación en cualquier ensayo clínico con un fármaco o dispositivo en investigación en el último mes o simultáneamente con la participación en el estudio.

17. Episodio actual de:

    • Hipertensión, etapa 1 definida por una presión arterial sistólica ≥160 mmHg o presión arterial diastólica ≥100 mHg en la visita inicial (visita 1) dentro de las 1,5 horas previas a la aleatorización en dos de tres mediciones (de pie y en decúbito supino) con al menos 15 minutos de diferencia .
    • Infarto de miocardio reciente (dentro de un año) o antecedentes de infarto de miocardio.
    • Evento sincopal en el último año.
    • Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) Criterios de la New York Heart Association > Etapa 2
    • Angina de pecho.
    • Frecuencia cardíaca <45 o >110 latidos por minuto en la selección o aleatorización (visita inicial).
    • QTcF (corregido por Fridericia) ≥450 ms en la selección o aleatorización (visita inicial).
18. Enfermedad pulmonar crónica excluyendo asma.
19. Antecedentes de por vida de procedimientos quirúrgicos que involucren el cerebro o las meninges, encefalitis, meningitis, trastorno degenerativo del sistema nervioso central (SNC) (p. ej., enfermedad de Alzheimer o Parkinson), epilepsia, retraso mental o cualquier otra enfermedad/procedimiento/accidente/intervención que, según para el médico de detección, se considera asociado con lesión significativa o mal funcionamiento del SNC, o antecedentes de traumatismo craneoencefálico significativo en los últimos 2 años.

20. Presenta cualquiera de las siguientes anomalías de laboratorio:

    • Hormona estimulante de la tiroides (TSH) fuera de los límites normales y clínicamente significativa según lo determine el investigador. Los niveles de tiroxina libre (T4) se pueden medir si el nivel de TSH es alto. El sujeto será excluido si el nivel de T4 es clínicamente significativo.

    • Pacientes con diabetes mellitus que cumplan alguno de los siguientes criterios:

      • Diabetes mellitus inestable definida como hemoglobina glicosilada (HbA1c) >8,5 % en la selección.
      • Ingresado en el hospital para tratamiento de diabetes mellitus o enfermedad relacionada con diabetes mellitus en las últimas 12 semanas.
      • No bajo atención médica por diabetes mellitus.
      • No ha estado en la misma dosis de hipoglucemiantes orales y/o dieta durante las 4 semanas anteriores a la selección. Para las tiazolidinedionas (glitazonas) este período no debe ser inferior a 8 semanas.
    • Cualquier otro resultado de laboratorio anormal clínicamente significativo (determinado como tal por el investigador y el monitor médico MGH CTNI) en el momento de la selección.
21. Antecedentes de hipotiroidismo y haber recibido una dosis estable de medicamento de reemplazo de la tiroides durante menos de 2 meses antes de la selección. (Los sujetos que reciben una dosis estable de medicamento de reemplazo de la tiroides durante al menos 2 meses o más antes de la selección son elegibles para la inscripción).
22. Antecedentes de hipertiroidismo tratado (médica o quirúrgicamente) menos de 6 meses antes de la selección.
23. Historial de prueba de detección de orina positiva para drogas de abuso en la selección: cannabinoides (si el paciente tiene una receta médica legítima para cannabis, el paciente debe aceptar abstenerse durante la totalidad del estudio y tener una prueba negativa al inicio), cocaína, anfetaminas , barbitúricos, opiáceos (a menos que el uso esté de acuerdo con la guía provista en la tabla de medicamentos permitidos y excluidos).
24. Pacientes con valores de laboratorio de exclusión (ver Tabla 1), o que requieran tratamiento con medicamentos concomitantes de exclusión (ver Apéndice 1).
25. Pacientes con medicamentos psicotrópicos concomitantes excluyentes, cuya vida media no permitiría el tiempo suficiente para que los pacientes hayan estado libres del medicamento después de la reducción gradual durante cinco vidas medias dentro del período máximo de detección (28 días).
26. Pacientes con antecedentes de glaucoma de ángulo estrecho.
27. Pruebas de función hepática o renal que cumplan los criterios de exclusión de la Tabla 1, o antecedentes de disfunción hepática o renal.