Brexpiprazole 联合氯胺酮治疗难治性抑郁症 (TRD) 的研究

纳入标准：

1. 筛选时年龄在 18 至 65 岁之间的男性或女性。
2. 能够在筛选前阅读、理解并提供书面的、注明日期的知情同意书。 参与者将被视为可能遵守研究方案并与研究人员就不良事件和其他临床重要信息进行交流。
3. 根据《精神疾病诊断和统计手册》第五版 (DSM- 5). MDD 的诊断将由现场精神科医生进行，并由 SCID-5 提供支持。 诊断将由来自 MGH CTNI（麻省总医院临床试验网络和研究所）的远程独立评估员通过 SAFER 访谈进行确认。
4. 在当前 MDE 期间有治疗抵抗性抑郁症 (TRD) 的病史，由研究者和远程集中评分者使用 MGH ATRQ 进行评估。 TRD 被定义为未能达到令人满意的反应（例如，抑郁症状改善不到 50%），正如参与者所感知的那样，在当前治疗剂量的抗抑郁治疗期间对至少 2 个“治疗疗程”（ ADT）至少持续 8 周（包括当前的 ADT）。 将根据 MGH ATRQ 标准确定抗抑郁治疗的剂量和持续时间的充分性。 TRD 状态将由来自 MGH CTNI 的远程独立评估员确认，他们将在筛选访问和基线访问之间通过电话会议管理 MGH ATRQ。 参与者目前必须接受稳定（至少 4 周）和足够（根据 MGH ATRQ）剂量的持续抗抑郁治疗（任何抗抑郁治疗，MAOI 除外），总持续时间必须至少为 8 周.
5. 在屏幕访视和基线访视（第 -7/-28 天和第 0 天）时满足 MADRS 总分 >20 的阈值，并在屏幕访视和基线访视之间由远程中央 MGH CTNI 评分员确认.
6. 根据病史、体格检查 (PE)（包括仰卧和站立生命体征测量）、临床实验室评估和心电图确定的总体健康状况良好。

7. 如果是女性，则根据以下特定标准，处于无法生育的状态或使用可接受的节育形式：

   • 非生育潜力（例如，生理上不能怀孕，即永久绝育（子宫切除术后状态，双侧输卵管结扎），或绝经后且最后一次月经至少在筛查前一年）；或者

   • 生育潜力，并符合以下标准：

     • 生育潜力，包括使用任何形式的激素节育、在闭经 12 个月前开始激素替代治疗、使用宫内节育器 (IUD)、与进行过输精管切除术的伴侣保持一夫一妻制关系或性禁欲的女性.
     • 筛选时尿妊娠试验阴性，在接受研究治疗之前通过随机化尿妊娠试验阴性证实。
     • 愿意并能够在研究过程中持续使用以下避孕方法之一，定义为在持续和正确使用时导致低失败率（即每年低于 1%）的方法：植入物、注射剂或贴剂激素避孕药、口服避孕药、宫内节育器、双重屏障避孕法、性禁欲。 节育的形式将在筛查和基线时记录下来。
8. 体重指数在 18-35 kg/m2 之间。
9. 如果治疗的类型（例如，支持性、认知行为、洞察力等）和频率（例如，每周或每月）在筛选前至少稳定三个月，并且如果在受试者参与研究的过程中，预计治疗的类型和频率将保持稳定。
10. 如果治疗在筛选前稳定至少 4 周，并且预计在受试者参与的过程中保持稳定，则允许同时进行催眠治疗（例如，使用唑吡坦、扎来普隆、褪黑激素、苯二氮卓类药物或曲唑酮）研究。 如果治疗在筛选前稳定至少 4 周，并且预计在受试者参与研究的过程中保持稳定，则患者也可以继续使用用于焦虑症的苯二氮卓类药物进行治疗。

排除标准：

1. 在研究期间不愿使用其中一种特定避孕措施的育龄女性。
2. 怀孕或哺乳的女性。
3. 在筛查或基线时妊娠试验呈阳性的女性。
4. 根据 MGH ATRQ，在当前 MDE 期间对超过 7 个疗程的治疗剂量至少 8 周的抗抑郁治疗未能达到令人满意的反应（例如，抑郁症状改善不到 50%）的历史，如由远程、独立的 MGH CTNI 评估员确认。
5. 在屏幕访视或基线访视时，或由远程、独立的 MGH CTNI 评分员评估并向现场报告的 MADRS 总分 <20。
6. 当前诊断为物质使用障碍（滥用或依赖，如 DSM-IV-TR™ 所定义），尼古丁依赖除外，筛选时或筛选前 6 个月内。
7. 目前的轴 I 障碍，使用 DSM-5 轴 I 障碍的结构化临床访谈 (SCID-5) 在筛选时诊断，这是过去 6 个月或更长时间治疗的主要重点，MDD 是治疗的次要重点.
8. 双相情感障碍、精神分裂症或分裂情感障碍的病史，或当前或之前抑郁发作中任何精神病症状的病史。
9. 筛选后 5 年内有神经性厌食症、神经性贪食症或未另行说明的进食障碍史。
10. 任何 Axis I 或 Axis II 障碍，在筛选时在临床上对他们的 MDD 占主导地位，或者在筛选前 6 个月内的任何时间一直对他们的 MDD 占主导地位。
11. 根据研究者的判断，受试者被认为在他/她参与研究的过程中有明显的自杀行为风险。
12. 在当前的抑郁发作期间未能对 ECT 作出反应。
13. 在筛选前的任何时间接受过 VNS。
14. 患有痴呆症、精神错乱、遗忘症或任何其他认知障碍。
15. 根据研究临床医生的说法，筛查体检存在临床显着异常，可能会影响安全性、研究参与或混淆对研究结果的解释。
16. 在过去一个月内或在参与研究的同时参与任何使用研究药物或设备的临床试验。

17. 当前剧集：

    • 高血压，第 1 阶段定义为在基线访视（访视 1）时收缩压≥160 毫米汞柱或舒张压≥100 毫汞柱，在随机分组前 1.5 小时内进行的三次测量（站立和仰卧）中的两次至少相隔 15 分钟.
    • 近期心肌梗塞（一年内）或有心肌梗塞病史。
    • 过去一年内的晕厥事件。
    • 充血性心力衰竭 (CHF) 纽约心脏协会标准 >第 2 阶段
    • 心绞痛。
    • 筛选或随机化时心率 <45 或 >110 次/分钟（基线访视）。
    • QTcF（经 Fridericia 校正）在筛选或随机化（基线访视）时≥450 毫秒。
18. 慢性肺部疾病，不包括哮喘。
19. 涉及大脑或脑膜、脑炎、脑膜炎、退行性中枢神经系统 (CNS) 疾病（例如阿尔茨海默病或帕金森病）、癫痫、智力低下或任何其他疾病/手术/事故/干预的终生病史，根据对筛选临床医生来说，被认为与中枢神经系统的严重损伤或功能障碍有关，或者在过去 2 年内有严重的头部外伤史。

20. 出现以下任何实验室异常：

    • 促甲状腺激素 (TSH) 超出正常范围并且由研究者确定具有临床意义。 如果 TSH 水平高，可以测量游离甲状腺素 (T4) 水平。 如果 T4 水平具有临床意义，则受试者将被排除在外。

    • 符合以下任一条件的糖尿病患者：

      • 不稳定型糖尿病定义为筛选时糖化血红蛋白 (HbA1c) >8.5%。
      • 在过去 12 周内因糖尿病或糖尿病相关疾病入院治疗。
      • 未接受糖尿病的医生护理。
      • 筛选前 4 周未服用相同剂量的口服降糖药和/或饮食。 对于噻唑烷二酮类药物（格列酮类药物），这段时间不应少于 8 周。
    • 筛选时任何其他具有临床意义的异常实验室结果（由研究者和 MGH CTNI 医疗监测员确定）。
21. 甲状腺功能减退病史，并且在筛选前使用稳定剂量的甲状腺替代药物不到 2 个月。 （在筛选前至少 2 个月或更长时间服用稳定剂量的甲状腺替代药物的受试者有资格入组。）
22. 在筛选前不到 6 个月接受过（药物或手术）治疗的甲状腺功能亢进史。
23. 筛查时滥用药物尿检呈阳性的历史：大麻素（如果患者有合法的大麻医疗处方，患者必须同意在整个研究期间弃权并在基线时进行阴性检测）、可卡因、苯丙胺、巴比妥类药物、阿片类药物（除非按照允许和排除药物表中提供的指导使用）。
24. 具有排除性实验室值（见表 1）或需要使用排除性伴随药物治疗（见附录 1）的患者。
25. 服用排他性伴随精神药物的患者，其半衰期不允许患者在最长筛选期（28 天）内有足够的时间在减量后的五个半衰期中不用药物。
26. 有窄角型青光眼病史的患者。
27. 符合表1排除标准的肝肾功能检查，或有肝肾功能不全病史。