Um estudo de brexpiprazol mais cetamina na depressão resistente ao tratamento (TRD)

Critério de inclusão:

1. Homem ou mulher, de 18 a 65 anos de idade, inclusive, na triagem.
2. Capaz de ler, entender e fornecer consentimento informado por escrito e datado antes da triagem. Os participantes serão considerados propensos a cumprir o protocolo do estudo e se comunicar com o pessoal do estudo sobre eventos adversos e outras informações clinicamente importantes.
3. Diagnosticado com TDM, único ou recorrente, e atualmente passando por um episódio depressivo maior (MDE) de pelo menos oito semanas de duração, antes da triagem, de acordo com os critérios definidos no Manual de Diagnóstico e Estatística de Transtornos Mentais, Quinta Edição (DSM- 5). O diagnóstico de MDD será feito por um psiquiatra local e apoiado pelo SCID-5. O diagnóstico será confirmado por avaliadores remotos e independentes do MGH CTNI (Rede e Instituto de Ensaios Clínicos do Hospital Geral de Massachusetts) com uma entrevista SAFER.
4. Tem um histórico de depressão resistente ao tratamento (TRD) durante o MDE atual, conforme avaliado pelo investigador e avaliador centralizado remoto usando o MGH ATRQ. TRD é definido como falha em alcançar uma resposta satisfatória (por exemplo, menos de 50% de melhora dos sintomas de depressão), conforme percebido pelo participante, a pelo menos 2 "cursos de tratamento" durante o episódio atual de uma dose terapêutica de uma terapia antidepressiva ( ADT) de pelo menos 8 semanas de duração (incluindo o ADT atual). A adequação da dose e duração da terapia antidepressiva será determinada de acordo com os critérios MGH ATRQ. O status TRD será confirmado por avaliadores remotos e independentes do MGH CTNI que administrarão o MGH ATRQ, via teleconferência, entre a visita de triagem e a visita inicial. Os participantes devem estar atualmente em uma dose estável (por pelo menos 4 semanas) e adequada (de acordo com o MGH ATRQ) de terapia antidepressiva em andamento (qualquer terapia antidepressiva, com exceção de MAOIs), cuja duração total deve ser de pelo menos 8 semanas .
5. Atingir o limite na pontuação MADRS total de > 20 na visita de tela e na visita de linha de base (Dia -7/-28 e Dia 0), e conforme confirmado pelo avaliador MGH CTNI centralizado remoto entre a visita de tela e a visita de linha de base .
6. Em bom estado geral de saúde, conforme determinado pelo histórico médico, exame físico (PE) (incluindo medição dos sinais vitais em posição supina e ortostática), avaliações laboratoriais clínicas e ECG.

7. Se mulher, condição de não potencial para engravidar ou uso de uma forma aceitável de controle de natalidade de acordo com os seguintes critérios específicos:

   • Não potencial para engravidar (por exemplo, fisiologicamente incapaz de engravidar, ou seja, esterilizada permanentemente (estado pós-histerectomia, ligadura bilateral das trompas) ou pós-menopausa com sua última menstruação pelo menos um ano antes da triagem); ou

   • Potencial para engravidar e atende aos seguintes critérios:

     • Potencial para engravidar, incluindo mulheres usando qualquer forma de controle de natalidade hormonal, em terapia de reposição hormonal iniciada antes de 12 meses de amenorreia, usando dispositivo intrauterino (DIU), tendo um relacionamento monogâmico com um parceiro que fez vasectomia ou é sexualmente abstinente .
     • Teste de gravidez urinário negativo na triagem, confirmado por teste de gravidez urinário negativo na randomização antes de receber o tratamento do estudo.
     • Disposto e capaz de usar continuamente um dos seguintes métodos de controle de natalidade durante o estudo, definidos como aqueles que resultam em uma baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usados ​​de forma consistente e correta: implantes, injetáveis ou patch contracepção hormonal, contraceptivos orais, DIU, contracepção de barreira dupla, abstinência sexual. A forma de controle de natalidade será documentada na triagem e na linha de base.
8. Índice de massa corporal entre 18-35 kg/m2.
9. A psicoterapia concomitante será permitida se o tipo (por exemplo, suporte, cognitivo-comportamental, orientado para o insight, etc.) espera-se que o tipo e a frequência da terapia permaneçam estáveis ​​durante o curso da participação do sujeito no estudo.
10. A terapia hipnótica concomitante (por exemplo, com zolpidem, zaleplon, melatonina, benzodiazepínicos ou trazodona) será permitida se a terapia estiver estável por pelo menos 4 semanas antes da triagem e se for esperado que permaneça estável durante o curso da participação do sujeito em o estudo. Os pacientes também podem continuar o tratamento com benzodiazepínicos usados ​​para ansiedade se a terapia estiver estável por pelo menos 4 semanas antes da triagem e se for esperado que permaneça estável durante o curso da participação do sujeito no estudo.

Critério de exclusão:

1. Mulher com potencial para engravidar que não está disposta a usar uma das formas especificadas de controle de natalidade durante o estudo.
2. Fêmea que está grávida ou amamentando.
3. Mulher com teste de gravidez positivo na triagem ou no início do estudo.
4. Histórico durante o MDE atual de falha em obter resposta satisfatória (por exemplo, menos de 50% de melhora dos sintomas de depressão) a > 7 ciclos de tratamento de uma dose terapêutica de uma terapia antidepressiva de pelo menos 8 semanas de duração, de acordo com o MGH ATRQ, como confirmado pelo avaliador MGH CTNI remoto e independente.
5. Pontuação MADRS total de <20 na visita de triagem ou na visita de linha de base, ou conforme avaliado pelo avaliador MGH CTNI remoto e independente e relatado ao local.
6. Diagnóstico atual de um transtorno por uso de substância (abuso ou dependência, conforme definido pelo DSM-IV-TR™), com exceção da dependência de nicotina, na triagem ou dentro de 6 meses antes da triagem.
7. Transtorno atual do Eixo I, diagnosticado na triagem com o uso da Entrevista Clínica Estruturada para Transtornos do Eixo I do DSM-5 (SCID-5), que é o foco principal do tratamento e MDD o foco secundário do tratamento nos últimos 6 meses ou mais .
8. História de transtorno bipolar, esquizofrenia ou transtornos esquizoafetivos, ou qualquer história de sintomas psicóticos nos episódios depressivos atuais ou anteriores.
9. História de anorexia nervosa, bulimia nervosa ou transtorno alimentar não especificado em até 5 anos após a triagem.
10. Qualquer Transtorno do Eixo I ou do Eixo II, que na triagem seja clinicamente predominante para seu MDD ou tenha sido predominante para seu MDD a qualquer momento dentro de 6 meses antes da triagem.
11. No julgamento do investigador, o sujeito é considerado em risco significativo de comportamento suicida durante sua participação no estudo.
12. Não respondeu à ECT durante o episódio depressivo atual.
13. Recebeu VNS a qualquer momento antes da triagem.
14. Tem demência, delirium, amnéstico ou qualquer outro distúrbio cognitivo.
15. Tem uma anormalidade clinicamente significativa no exame físico de triagem que pode afetar a segurança, a participação no estudo ou confundir a interpretação dos resultados do estudo de acordo com o clínico do estudo.
16. Participação em qualquer ensaio clínico com um medicamento ou dispositivo experimental no último mês ou concomitante à participação no estudo.

17. Episódio atual de:

    • Hipertensão, estágio 1, conforme definido por uma pressão arterial sistólica ≥160 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥100 mHg na visita inicial (visita 1) dentro de 1,5 horas antes da randomização em duas das três medições (em pé e supino) com pelo menos 15 minutos de intervalo .
    • Infarto do miocárdio recente (dentro de um ano) ou história de infarto do miocárdio.
    • Evento sincopal no último ano.
    • Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) Critérios da New York Heart Association > Estágio 2
    • Angina de peito.
    • Frequência cardíaca <45 ou >110 batimentos por minuto na triagem ou randomização (visita inicial).
    • QTcF (corrigido por Fridericia) ≥450 ms na triagem ou randomização (visita inicial).
18. Doença pulmonar crônica excluindo asma.
19. Histórico de procedimentos cirúrgicos envolvendo o cérebro ou meninges, encefalite, meningite, distúrbio degenerativo do sistema nervoso central (SNC) (por exemplo, doença de Alzheimer ou Parkinson), epilepsia, retardo mental ou qualquer outra doença/procedimento/acidente/intervenção que, de acordo com para o clínico de triagem, é considerado associado a lesão significativa ou mau funcionamento do SNC, ou história de traumatismo craniano significativo nos últimos 2 anos.

20. Apresenta-se com qualquer uma das seguintes anormalidades laboratoriais:

    • Hormônio estimulante da tireoide (TSH) fora dos limites normais e clinicamente significativo conforme determinado pelo investigador. Os níveis de tiroxina livre (T4) podem ser medidos se o nível de TSH estiver alto. O sujeito será excluído se o nível de T4 for clinicamente significativo.

    • Pacientes com diabetes mellitus que preencham qualquer um dos seguintes critérios:

      • Diabetes mellitus instável definido como hemoglobina glicosilada (HbA1c) >8,5% na triagem.
      • Admitido no hospital para tratamento de diabetes mellitus ou doença relacionada ao diabetes mellitus nas últimas 12 semanas.
      • Não sob cuidados médicos para diabetes mellitus.
      • Não tomou a mesma dose de hipoglicemiantes orais e/ou dieta nas 4 semanas anteriores à triagem. Para tiazolidinedionas (glitazonas) este período não deve ser inferior a 8 semanas.
    • Qualquer outro resultado laboratorial anormal clinicamente significativo (determinado como tal pelo investigador e monitor médico MGH CTNI) no momento da triagem.
21. Histórico de hipotireoidismo e uso de dosagem estável de medicação de reposição da tireoide por menos de 2 meses antes da triagem. (Indivíduos em uma dosagem estável de medicação de reposição da tireoide por pelo menos 2 meses ou mais antes da triagem são elegíveis para inscrição.)
22. História de hipertireoidismo que foi tratado (clínica ou cirurgicamente) menos de 6 meses antes da triagem.
23. História de teste de urina de triagem positivo para drogas de abuso na triagem: canabinóides (se o paciente tiver uma prescrição médica legítima para cannabis, o paciente deve concordar em abster-se durante todo o estudo e ter um teste negativo na linha de base), cocaína, anfetaminas , barbitúricos, opiáceos (a menos que o uso esteja de acordo com as orientações fornecidas na tabela de medicamentos permitidos e excluídos).
24. Pacientes com valores laboratoriais de exclusão (ver Tabela 1) ou que requerem tratamento com medicamentos concomitantes de exclusão (ver Apêndice 1).
25. Pacientes em uso concomitante de medicação psicotrópica exclusiva, cuja meia-vida não permitiria tempo suficiente para que os pacientes estivessem livres da medicação pós-redução por cinco meias-vidas dentro do período máximo de triagem (28 dias).
26. Pacientes com história de glaucoma de ângulo estreito.
27. Testes de função hepática ou renal que atendam aos critérios de exclusão da Tabela 1, ou história de disfunção hepática ou renal.